CC BY
37
Практикующему эндокринологу
/To Practicing Endocrinologists/
ВЛАСЕНКО М.В., СЕМЕНЮКI.B., КРИВОВ'ЯЗ Ю.О.
Внницький на^ональний медичний унверситетiM. M.I. Пирогова
Внницький обласний l<лiнiчний ендокринолопчний диспансер
АКТОВЕГ1Н: НОВ1 МОЖЛИВОСТ1 В Л1КУВАНН1 Д1АБЕТИЧНОТ ПОЛЫЕВРОПАТП
З огляду на те що близько 275 млн людей у свт хворiють на цукровий дiабет (ЦД), можна говорити про значимють дано! ешдемп, яка вимагае пщвище-но! уваги. Погано контрольований ЦД е основною причиною смертност в бшьшост розвинутих кра!н свiту i впливае на розвиток таких ускладнень, як дiа-бетична невропатiя, ниркова недостатшсть, слiпота й макросудиннi ускладнення. У першу чергу хрошчна гiперглiкемiя е причиною розвитку мiкросудинних уражень, до яких вщносимо невропатiю, нефропатш й ретинопатiю.
За визначеням ВООЗ, дiабетична полiневропатiя (ДПН) — захворювання, що характеризуеться про-гресуючою втратою нервових волокон, яка призво-дить до втрати чутливост й розвитку виразок стопи. В американському проспективному дослщженш, яке тривало 25 роюв i в якому проводилося спостережен-ня за 4400 пацiентами iз ЦД 2-го типу, ДПН була ви-явлена в 7,5 % хворих при встановленш дiагнозу ЦД, а в 50 % — протягом усього перюду спостереження. бвропейське дослщження за участю 3250 хворих iз 31 центру в 16 кра!нах довело, що поширенiсть полшев-ропатп становила 28 % при встановленш дiагнозу ЦД. Бiльшою мiрою ДПН корелюе з тривалiстю дiабету й рiвнем глжемп.
ДПН у деяких випадках е першим клШчним про-явом ЦД. За даними когортного дослщження Monica/
KORA Augsburg, поширешсть дистально! симетрично! невропати в контрольнш rpyni становила 8,9 %, у гру-ni порушення толерантност до вуглеводiв — 13,0 %, а при ЦД 2-го типу — 27,6 %.
Клшщистам у сво!й практищ при встановленнi дь агнозу ДПН слiд спиратися на таю критерп: наявнiсть симптомiв дисфункцп нерва, змiни швидкостi по-ширення збудження по нервових волокнах, змши за даними кiлькiсних сенсорних або автономних теспв. Неврологiчне обстеження пащенпв включае оцiнку рiзних видiв чутливост — больово!, тактильно!, вь брацшно!, вiдчуття тиску, температурно!, пропрю-цептивно!. Для оцiнки змiни тактильно! чутливост використовують ватнi палички або вату, вщчуття тиску — монофшамент 10 г, больово! чутливостi — гол-ку з притупленим кшцем, температурну чутливiсть визначали за рiзницею у вiдчуттi тепла й холоду, вь брацiйну — iз використанням камертона 128 Гц. Для ощнки порушення моторно! функцп дослiджують ахiллiв або колiнний рефлекс. Виявленi порушення оцшюють у балах iз використанням спецiальних опитувальникiв i шкал, таких як шкала невролопч-них симптомiв i загальна шкала симптомiв. На основi проведеного опитування й обстеження встановлюють стадiю захворювання.
Щоб усвiдомити характер лiкування ДПН, необ-хiдно знати патогенез цього ускладнення. Зпдно з су-
Таблиця 1. СтадП' ДПН
Стадiя Симптоми
N0. Невропаты вщсутня Вiдсутнi об'ективн ознаки HeBponaTiï
N1 (початкова). Безсимптомна невропа™ Позитивы симптоми: neKy4i кинджальнi болi, про-стрiли, «удари током», поколювання, пощипування, гiпералгезiï
Nia. Вщсуты симптоми, але е порушення
Nib. 6 порушення за неврологiчними тестами i змши, виявлен при невролопчному обстеженнi
N2 (явна). Симптоматична невропа^я Негативы симптоми: затерплють, онiмiння, зниження окремих видiв чутливостi, нестiйкiсть при ходьбг Клiнiчна невропатiя: — хронiчна больова — гостра больова
N2a. Симптоматика + позитивнi тести
N2b:N2a + знaчнi порушення функци згинання гомiлки Безбольова невропа^я i3 втратою чутливостi (повною або частковою). Ускладнення: виразки, деформацп, стопа Шарко, ампутацiï
N3 (виражена). Стaдiя ускладнень полiневропaтiï
часними уявленнями, основну роль у розвитку ДПН вшграе хронiчна гiперглiкемiя. Саме вона запускае метаболiчнi й судинш порушення. Вiдбуваеться ак-тиващя полiолового шляху метаболiзму глюкози, що призводить до пiдвищення осмолярностi мжклггин-ного простору й набряку нервово! тканини: посилен-ня окисного стресу викликае пряму цитотоксичну дш на нервовi волокна. Велике значення мае зниження активност №+/К+-АТФази, порушення обмшу лшь дiв, утворення автоiмунних комплек^в (антитiла до iнсулiну), пригнiчення факторiв росту нервiв.
Останнiми роками значний прорив у пошуку шляхiв впливу на патолопчш змiни при ДПН був до-сягнутий завдяки розкриттю ролi гшерглжемп в розвитку окисного стресу й розумшню послщовносп ланцюжкiв вiльнорадикального окислення.
З'явився цший ряд препаратiв, якi впливають на патогенетичш механiзми ДПН. Ще в 1998 р. FDA США було висунуто ряд вимог до препарапв, що за-стосовувалися при лжуванш ДПН, а саме: вплив на патогенетичш мехашзми, зменшення симптомiв не-вропатп, покращення функцп нерва, зменшення ри-зику втрати нервових волокон i вiдсутнiсть значних побiчних ефекпв.
Усiм цим вимогам вiдповiдае препарат Актовепн (Actovegin). Вiн покращуе транспорт кисню i глюкози в клггини, що необхiдно при ЦД, коли у тканинах формуеться енергетична недостатшсть. Актовепн е сильним антигшоксичним препаратом, що покращуе гемодинамжу й енергопродукцш. Завдяки наявностi у складi глiколiпiдiв Актовегiн викликае активацiю переносниюв глюкози, не впливаючи на рецептори шсулшу в клiтинах. Таким чином, iз патофiзiологiч-но! точки зору Актовепн, що справляе антигшоксич-ний й антиоксидантний ефект, може застосовуватися при невролопчних захворюваннях, таких як гшок^я, iшемiя й оксидантний стрес. Актовепн мае показан-ня до застосування при ДПН. Ктшчна ефективнiсть Актовепну при ДПН була доведена в багатьох конт-рольованих дослiдженнях. Лжування Актовегiном сприяло зниженню рiвня малонового дiальдегiду в плазмi й мембранах еритроципв. Актовегiн справляе антиоксидантний ефект, впливаючи на патогенетичш мехашзми розвитку ДПН. Шсля лжування Актовеп-ном вщзначено вiрогiдне покращення показникiв ка-пiлярного кровотоку, що позначилося на реолопчних властивостях кровi й сташ проникностi стiнки кат-ляра. Рекомендована схема застосування Актовепну при ДПН та ангюпапях на основi отриманих результат: 1000—2000 мг/добу внутршньовенно краплин-но упродовж 10—20 дiб, надалi 200—400 мг 3 рази на добу перорально протягом 2—3 мюящв.
Ус цi досягнення стали умовою внесення ДПН до перелжу показань до застосування Актовегiну.
Форми випуску Актовепну рiзнi: 2 мл (80 мг), 5 мл (200 мг), 10 мл (400 мг), 250 мл 10% розчину iз декстрозою (1000 мг), 250 мл 10% розчину з 0,9% NaCl (1000 мг), таблетки по 200 мг, 20% гель, 5% крем.
Мiж показниками постпрандiальноl глжеми, сер-цево-судинним ризиком i клМчними наслщками в людей iз нормальною толерантшстю до глюкози, порушеною толерантшстю до глюкози й цукровим дiабетом юнуе тiсний взаемозв'язок, також вщзна-чено зв'язок мiж постпрандiальною гiперглiкемiею i оксидантним стресом, запаленням, ендотелiальною дисфункцiею — факторами, що визнаш маркерами серцево-судинних захворювань. Доведено, що пост-прандiальна гiперглiкемiя може бути пов'язана з роз-витком ретинопатп, когнiтивними порушеннями в людей похилого вжу з ЦД 2-го типу. Контроль глже-м11 натще необхщний, однак недостатнiй для досягнення оптимального глiкемiчного контролю. Стабi-лiзацiя показникiв постпрандiальноl глюкози плазми мае важливе значення для досягнення цшьових по-казникiв глiкозильованого гемоглобiну (HbAlc).
Враховуючи вищевказане, Мiжнародна дiабетич-на федеращя (IDF) опублiкувала у 2007 р. керiвни-цтво з контролю постпрандiальноl глiкемil [1], що описуе взаемозв'язок мiж постпрандiальним рiвнем глжемГх й розвитком ускладнень ЦД. Керiвництво ви-значае цiльовi параметри постпрандiальноl глiкемil — 7,8 ммоль/л (140 мг%) (рiвень доказовостi 2++).
Метою нашого дослiдження була оцiнка ефектив-ностi й безпечностi препарату Актовепн на декстрозi (виробництва компанГх Nycomed) у лiкуваннi дорос-лих iз ЦД 1-го i 2-го типу.
Матер1али i методи
Актовегiн — депроте1шзований гемодериват iз телячо1 кров^ що вiдноситься до фармакологiчноl групи ангiопротекторiв i коректорiв мiкроциркуля-цп, антигiпоксантiв й антиоксидантiв, регенерантiв i репарантiв.
Актовегiн мае широкий спектр призначень. Препарат е антиоксидантом, активуе метаболiзм глюкози й кисню. Вш викликае збшьшення утилiзацil i спожи-вання кисню (пiдвищуе стшюсть до гiпоксil), пiдви-щуе енергетичний метаболiзм i споживання глюкози тканинами. Сумарний ефект цих процеив полягае в посиленш енергетичного стану клггани, особливо за умов гiпоксil й шемп. Продуктами цих метаболiчних процесiв е такi амiнокислоти — глутамат та аспартат. Щ метаболiчнi процеси перебтають за участю ряду ферменпв, наприклад пiруватдегiдрогенази (утво-рення ацетилкоензиму А).
1нозитол фосфат, полюахариди здатнi регулювати деякi шсулшозалежш ферменти. Актовегiн активуе пiруватдегiдрогеназу й тим самим збшьшуе утилiза-
Таблиця 2. Характеристика па^ен^в iз ЦД за ускладненнями
Групи Дiабетична ангiопатiя, стадiя Дiабетична нефропатiя, стадiя Дiабетична ретинопатiя, стадiя Дiабетична полiневропатiя
II III III IV I II III
1 (n = 10) 3 7 - - 2 - - 10
II (n = 10) 3 7 2 1 2 - 2 10
Таблиця 3. Характеристика па^ен^в i3 ЦД за супутньою патолопею
Супутня патологiя ГастропатП Ппертошчна хвороба Ожиршня Облтерую-чий атеросклероз IXC
II стадiя III стадiя
I група (n = 10) 1 4 2 3 3 4
II група (n = 10) 4 5 2 5 1 1
щю глюкози. Препарат також стимулюе споживання кисню. Це призводить до стабiлiзацii плазматичних мембран клггин при iшемii i зниження утворення лактатiв. Актовегiн не тшьки пiдвищуе внутршньо-клiтинний рiвень глюкози, але й покращуе окисний метаболiзм, завдяки чому полiпшуеться енергетич-не забезпечення клiтин, про що свiдчить збшьшен-ня концентрацii' безпосередшх переносникiв вiльноi' енергii', таких як АТФ, АДФ i фосфокреатинiн. Доведено, що Актовепн викликае вказаш ефекти i при периферичних (артерiальних i венозних) порушеннях кровообiгу, й наслщках цих порушень (артерiальна ангюпапя, виразковi ураження нижнiх кiнцiвок). Доведено, що Актовепн активно прискорюе загоення ран рiзного походження (трофiчнi ураження, опiки, порушення мжроциркуляцп). При цьому покращу-ються не тшьки морфолопчш, але й бiохiмiчнi пара-метри грануляцп. У бiльшостi пащенлв, якi отриму-ють Актовегiн, дiя препарату починае проявлятися через 30 хвилин (10—30 хвилин) тсля парентерального або перорального застосування, максимальна дiя — у середньому через 3 години (2—6 годин).
З огляду на вищезазначене рiвень цукру в кровi пiсля введення Актовегшу на декстрозi не повинен шдвищуватися. Однак в шструкцп до препарату за-значено, що для хворих на ЦД слщ ураховувати кон-центрацiю глюкози в iнфузiйному розчиш з декстрозою.
Iнфузiя препарату Актовепн на декстрозi мае сво! переваги перед розчином N801: глюкоза — кращий транспортер речовини й несе енергетичний матерiал для клггини.
КлШчне дослiдження проводилося на базi Вш-ницького обласного ендокринологiчного диспансеру в умовах денного стащонару. У ньому взяли участь 20 пащенлв iз ЦД, переважно 2-го типу, лише один хворий був iз ЦД 1-го типу. Пащенти були роз-подiленi на 2 групи: I група отримувала Актовепн на фiзiологiчному розчиш, а II група — Актовепн на декстрозь Середнш вж пацiентiв I групи — 59,4 ±
± 0,8 року, а II — 55,4 ± 1,2 року. Тривалють хво-роби — 8,2 та 9,5 року вщповщно для кожно! групи. 9 хворих у I груш мали середнш стушнь тяжкост пе-реб^у ЦД, 1 — тяжкий перебщ у II групi — вщповщ-но 7 i 3. Серед ускладнень ЦД у пащенпв, як взяли участь у дослiдженнi, установили рiзного ступеня дь абетичну ангюпатш нiг, нефропатiю, ретинопатiю, полiневропатiю (табл. 2, 3), що й визначало стушнь тяжкост ЦД.
Як видно з табл. 2, 3, групи обстежених були май-же рiвноцiнними за ускладненнями та супутньою патолопею. У II групу, яка отримувала Актовепн на декстроз^ ввшшли 4 хворi з патолопею шлунково-кишкового тракту, що могло впливати на всмокту-вання та обмш вуглеводiв, а в I групу, яка отримувала Актовепн на фiзiологiчному розчиш, увшшли бшьше хворих на облiтеруючий атеросклероз та IXC. Усiм цим хворим був призначений препарат Актовепн 250 мл в 10% р-ш 1 раз на добу в/в краплинно про-тягом 10 дiб, надалi 200 мг 3 рази на добу перорально, до 3 мюящв.
Для ощнки терапевтично! ефективностi та переносимой препарату Актовегiн проводили об'ективне обстеження пащенпв, вимiрювання артерiального тиску (АТ), загальний аналiз кровi, загальний аналiз сечi, визначали добову протешурш, мжроальбумь нурiю, швидкiсть клубочково! фшьтрацп, проводили бiохiмiчнi дослiдження кровi, визначали рiвень глюкози кровi натще та через 2 години тсля снщанку та введення препарату, середньодобовий показник глюкози, проводили допплерографiю судин шг, ЕКГ, визначали ахiллiв рефлекс, аналiзували заповненi ан-кети.
Критерiями ефективност лiкування були змен-шення та зникнення симптомiв полшевропатп, по-кращення загального стану, стабiлiзацiя показникiв глжемп кровi (табл. 4).
Пацiенти отримували шдивщуальну терапiю: ш-сулiн та глюкофаж, глюкованс або комбшащю суль-фанiламiдiв iз метформiном. Переносимiсть препа-
Таблиця 4. Шкала о^нки ефективност препарату Актовепн
Висока ефективнють Зникнення симптомнв полiневропатií, норм^защя показникiв цукру кровi
noMipHa ефективнiсть Позитивна динамка стану патента, нормалiзацiя цукру кровi до критерiíв компенсацií
Низька ефективнють Вiдсутнiсть позитивно)' динамки. Збереження високих показниюв цукру кров^ особливо постпрандiальних
рату ощнювали на основi симптомiв, суб'ективних вiдчуттiв пащента й об'ективних даних, отриманих у процес лiкування. Враховували динамiку лаборатор-них показникiв, а також частоту та характер побiчних реакцiй, що виникли.
Результати дослiдження та Тх обговорення
За результатами аналiзу отриманих об'ективних показниюв можна стверджувати, що групи були рiвноцiнними. У пащенлв I та II груп АТ становив 134/85,5 ± 1,09/0,6 мм рт.ст. та 131,4/87,8 ± 1,0/0,4 мм рт.ст. при частот серцевих скорочень 77,6 ± 1,2 уд/хв та 81,4 ± 0,4 уд/хв вщповщно, що вказувало на корек-тшсть антигшертензивно! терапи. Середнiй показник шдексу маси тiла — 30,6 ± 0,3 та 30,8 ± 0,2 при серед-нiй мас тiла 85,1 ± 1,7 кг та 90,6 ± 1,3 кг вщповщно по групах.
Бiохiмiчнi дослiдження кровi довели, що в уих пацiентiв таю показники, як умют загального бшка, креатинiну, сечовини, бiлiрубiну, рiвнi а-амшази, АлАТ i АсАТ, холестерину, триглiцеридiв, К, Ма, до лiкування та шсля нього були в межах фiзюлоriчноl норми. Загальнi аналiзи кровi та сечi також вiдповiда-ли референтним значенням.
Шсля проведеного лiкування в пацiентiв iз мжро-альбумiнурiею був позитивний результат — вщсут-нiсть цього симптому. Скарги та небажаш вiдчуття в ногах у вих хворих шсля курсу Актовегшу зникали.
Основний показник, який детально вивчався, — глжем!я кровь Ус хворi до лiкування були в станi декомпенсаций НЬА1с у хворих I групи — 9,1 ± 0,5 %, а у хворих II групи — 8,7 ± 0,4 %. Шкем!я натще в пацiентiв I групи — 7,04 ммоль/л, у хворих II групи — 7,36 ммоль/л, постпрандiальний рiвень глюкози був вщповщно 9,28 та 8,33 ммоль/л (табл. 5).
Результати, отримаш нами на фош визначення тактики та тдбору дози гiпоглiкемiчноl терапи, за-
свiдчили необхiднiсть збiльшення дози чи шсулшу, чи таблетованих препаратiв. Збшьшення добово! дози iнсулiну у хворих обох груп було майже однаковим та в основному за рахунок шсулшу тривало! дп. Це вка-зуе на вiдсутнiсть необхiдностi збшьшувати дозу шсу-лiну коротко! дп при введеннi препарату Актовегiн на декстрозi. Змiна тактики та доз таблетованих препа-ратiв (групи метформшу та сульфанiламiдних препа-ратiв) здшснювалася вiдповiдно до рiвня глiкемiй та зовим не залежала вiд форми препарату Актовегшу.
Сл1д вiдзначити, що, враховуючи iнсулiноподiбну дiю Актовегiну, гiпоглiкемiчнi реакцп та симптоми не вщзначеш нi в групi введення Актовегшу на фiзiоло-гiчному розчинi, ш в групi пацiентiв, яким вводили Актовепн на декстрозь
Пiсля проведеного курсу лжування Актовегiном, пiдбору гiпоглiкемiчноl терапи на фонi стабшьно! гь потензивно! терапГх та дiетотерапil в пащенпв отри-мали позитивну динамжу. Ефективнiсть використан-ня препарату Актовепн на декстрозi в пацiентiв iз ЦД оцiнювали за такими показниками: самопочуття па-цiентiв, показники допплерографГх судин нижнiх кiн-цiвок, час скорочення ахшлового сухожилка, рiвень глюкози шсля введення препарату та середньодобо-вий показник глжемгг.
Показники глжемГх натще до лiкування в пащ-ентiв обох груп вiрогiдно не вiдрiзнялися (р = 0,63), шсля проведеного лжування рiвень глюкози в кро-вi натще вiрогiдно змшився (табл. 5) — вiдповiдно 6,30 ± 1,56 ммоль/л i 6,10 ± 1,55 ммоль/л. При цьо-му пiсля лiкування цi показники в обох групах вiро-пдно не вiдрiзнялися (р = 0,77). Аналiз постпрандi-ально! глiкемil шсля введення Актовегшу засвщчив, що в I груш до та шсля лжування рiвень показни-ка вiрогiдно знизився, а в II групi зниження мало мюце, але не було вiрогiдним (8,33 ± 2,30 ммоль/л i 7,70 ± 2,31 ммоль/л, р = 0,235). Однак, порiвнюю-чи постпрандiальну глiкемiю у пацiентiв I та II груп
Таблиця 5. Характеристика показниюв вуглеводного обмну
Показник Група До лкування Пюля лiкувaння Р
Гтжеммя натще (ммоль/л) 1 7,04 ± 1,89 6,30 ± 1,56 0,044
II 7,36 ± 1,66 6,10 ± 1,55 0,048
Глiкемiя постпрандiальна (ммоль/л) I 9,28 ± 1,61 7,26 ± 1,96 0,004
II 8,33 ± 2,30 7,70 ± 2,31 0,235
Глiкемiя середньодобова (ммоль/л) I 8,16 ± 1,32 6,78 ± 1,67 0,0001
II 7,84 ± 1,47 6,9 ± 1,8 0,010
(7,26 ± 1,96 ммоль/л та 7,70 ± 2,31 ммоль/л) шсля курсу Актовегiну, слiд вiдзначити невiрогiдну рiз-ницю (р = 0,652). Подiбний характер мае аналiз се-редньодобово! глжемп. Так, пiсля курсу лжування пацiентiв в умовах денного стащонару в обох групах глiкемiя вiрогiдно змiнилася (табл. 5) i не вiдрiзняла-ся мiж групами (р = 0,879).
Пащенти обох груп вщзначали позитивну ди-намжу пiсля курсу лiкування — зменшення або зниження болю в ногах у шчний час, задоволен-ня загальним станом. За даними допплерографп та рефлексометрп змiни були позитивш, але не досягали статистично значимо! рiзницi. Висока ефектив-шсть лiкування вiдзначена у 2 пащенпв I та II груп, помiрна ефективнiсть лiкування — у 7 й 8 пащенпв вiдповiдно. В одному випадку в I груш ефектившсть терапп оцiнена як низька, хоча рiвень глiкемi! позитивно змшився.
На фонi лiкування в жоднш групi не вiдзначено побiчних реакцiй. Призначення Актовегiну на дек-строзi пацiентам iз ЦД не викликало негативних змш бiохiмiчних показниюв кровi та стану пацiентiв.
Переносимють препарату Актовегiн на декстрозi в пащенпв iз ЦД оцiнена нами як добра.
Висновки
1. Результати дослщжень продемонстрували ефектившсть, безпечшсть та добру переносимють препарату Актовегш на декстрозi в пащенпв iз ЦД.
2. При застосуванш AKTOBeriHy на декстрозi в пащенпв i3 ЦД слiд контролювати piBeHb глюко-зи у кровi через 2 години шсля введення та, при необхщносп, корегувати дозу цукрознижуючо! терапп.
3. Як правило, не було потреби в корекцп глжемп шсля введення Актовегшу на декстроз^ до не! вдава-лися з метою досягнення цшьових рiвнiв компенса-щ! ЦД.
Список л^ератури
1. IDF Guideline for the Management of Postmeal Glucose 2007. www.idf.org
2. Майров А.Ю. Комментарии к руководству международной диабетической федерации по контролю по-стпрандиальной гликемии // Сахарный диабет. — 2008. — № 2. — С. 1-2.
3. Тронько Н.Д. Государственная комплексная программа «Сахарный диабет» // Доктор. — 2003. — № 5. — С. 9-12.
4. International Consensus for Wound healing and treatments for people with diabetic foot ulcers // Diabet. Metab. Res. Rew. — 2007. — Vol. 20 (Suppl. 1). — Р. 78-79.
5. Loredo R.A., Garcia G., Chhaya S. Medical imaging of the diabetic foot // Clin. Podiatr. Med. Surg. — 2007. — № 3. — Р. 397-424.
Отримано 26.09.11 П
