CC BY
35
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ■
Е.И. Кондратьева, Н.П. Степаненко, Г.А. Суханова, Н.Н. Черепанова, Н.В. Романова
Сибирский государственный медицинский университет, Томский научно-исследовательский институт курортологии и физиотерапии,
г. Томск
АКТИВНОСТЬ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ СИСТЕМ ПЛАЗМЫ КРОВИ ДЕТЕЙ ПРИ ОЖИРЕНИИ
Представлен анализ исследования калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем у детей с конституционально-экзогенным и гипоталамическим ожирением, получавших санаторно-курортное лечение. Увеличение активности калликреина, ангио-тензин-превращающего фермента и изменение соотношения активности ингибиторов плазмы крови свидетельствуют о нарушении гемодинамики при ожирении.
Ключевые слова: ожирение, дети, гемодинамика,
ангиотензин-превращающий фермент, калликреин-кининовая система.
The investigation analysis of calycrein-kinin and rennin-angiotensin system in children with the constitutionally exogenous and hypothalamic obesity that have received sanatoria and health resorts treatment is suggested. The increasing of calycrein activity, angiotensin-transmu-tingensyme and the ratio change of blood plasma inhibitor activity indicates the hemodynamics impairment under obesity.
Key words: obesity, children, hemodynamics, angiotensin-transmutingensyme, calycrein-kinin system.
Ожирение является распространенной патологией в детском возрасте: до 25 % подростков имеют избыточную массу тела, а у 15 % обнаруживается ожирение, которое сопровождается патологическими нарушениями со стороны многих органов и систем [1]. При ожирении наблюдается значительное увеличение массы висцеральной жировой ткани, преобладание которой способствует развитию метаболического синдрома. Метаболический синдром включает ожирение, инсулиноре-зистентность и гиперинсулинемию, артериальную гипертензию, гиперлипидемию, атеросклероз [2].
На фоне ожирения в детском и пубертатном возрасте развивается артериальная гипертензия, сопровождаемая нарушениями гемодинамики. Кровоснабжение тканей существенно влияет на обмен веществ в них. В реализации гемодинамических нарушений участвуют калликреин-кининовая и ренин-ангиотен-зиновая системы [3]. Калликреин, катализирующий образование брадикинина, относится к вазодилата-торам; ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), образующий ангиотензин II и разрушающий бради-кинин, способствует сужению просвета сосудов; а^ протеиназный ингибитор и а2-макроглобулин контролируют системы протеолиза плазмы крови [3, 4].
Известно, что инсулинорезистентность, основная составляющая метаболического синдрома, развивается на фоне вазоконстрикции [5]. Увеличение в
плазме крови концентрации триацилглицеридов и общего холестерина приводит к увеличению активности АПФ [6]. Изучение роли гуморальных факторов в патогенезе ожирения у детей имеет значение при проведении лечебных и реабилитационных мероприятий.
Одной из причин в комплексе этиологических моментов ожирения у детей является недостаточная двигательная активность. Нормирование физических нагрузок для детей с ожирением является сложной проблемой и требует всесторонних исследований функциональных особенностей детского организма и разработки методик лечебной физкультуры и мотивирования больных на их выполнение.
Цель работы — изучить состояние калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем при ожирении в детском возрасте и их динамику на этапе санаторно-курортного лечения.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследованы 36 пациентов детского отделения НИИ курортологии и физиотерапии с конституционально-экзогенной и гипоталамической формами ожирения (мальчиков 15, девочек 21), средний возраст которых составил 12,3 ± 0,5 лет. Конституционально-экзогенная форма ожирения была диагнос-
■ АКТИВНОСТЬ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ СИСТЕМ ПЛАЗМЫ КРОВИ ДЕТЕЙ ПРИ ОЖИРЕНИИ
тирована у 23 детей (12,1 ± 0,7 лет) с длительностью ожирения 6,8 ± 0,7 лет, 13 детей (12,8 ± 0,5 лет) имели гипоталамическое ожирение и длительность заболевания 3,2 ± 0,9 лет.
Критериями включения в исследование были: возраст детей от 8 до 16 лет, подписание согласия на лечение родителей и согласие ребенка. Критериями исключения считали: вторичное ожирение, отказ ребенка или родителей от обследования и лечения, острые заболевания или обострение хронических заболеваний. В контрольную группу вошли 10 практически здоровых детей одной возрастной группы (13,8 ± 0,1 лет).
Анализ анамнеза заболевания и жизни проводили методом опроса родителей. Объективное обследование проводили по общепринятой методике. Измеряли рост детей на ростомере и массу тела на медицинских весах. Переносимость физических нагрузок оценивали по данным велоэргометрической пробы (В.Л. Карпман, 1969). Мощность физической нагрузки повышали ступенеобразно до достижения пульса 170 уд/мин. или появления клинических, электрокардиографических, гемодинамических признаков положительной пробы [1].
Для оценки величины потребления организмом кислорода при выполнении физических нагрузок использовали показатель «Двойного произведения» (ДП), отражающий функциональные возможности организма и рассчитываемый по формуле (ЧСС х САД) : 100. Оценка уровня АД проводилась в соответствии с рекомендациями рабочей группы по контролю гипертензии у детей и подростков с учетом возраста, роста и пола по центильным таблицам «Национальной Образовательной Программы по повышенному артериальному давлению», рекомендованным для оценки в России экспертами Всероссийского научного общества кардиологов и ассоциации детских кардиологов.
Все пациенты получали лечение в течение 24 дней в детском отделении ФГУ «Томский НИИ курортологии и физиотерапии» Росздрава, включающее диету № 5 [7], разгрузочные дни 2 раза в неделю (кефирно-творожный, яблочный) с калоражем 10001200 ккал в сутки, физические упражнения с индивидуальным дозированием физической нагрузки ежедневно, душ Шарко через день № 10, электросон по седативной методике № 10, ручной массаж воротниковой зоны и участков с избыточным отложением жира № 10, индивидуальные и групповые занятия с психологом ежедневно.
Активность ангиотензинпревращающего фермента определяли по скорости гидролиза субстрата — ^[3-(2-фурил)-акрилоил]^-фенилаланил-глицилгли-цина (Голиков П.П.,1998), активность калликреина — по скорости гидролиза N-бензоиларгинилэтилового эфира (БАЭЭ) (Пасхина Т.С., Кринская А.В., 1974). Активность а1-протеиназного ингибитора и а2-макрог-лобулина изучали по торможению гидролиза БАЭЭ трипсином (Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С., 1979).
Статистический анализ данных проводили с использованием пакета программ SPSS 13.0 for Windows 9x. Определяли значения среднего, ошибки
среднего измерений, достоверность отличий между изучаемыми группами. Достоверным считался уровень значимости р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Масса тела у детей с конституционально-экзогенным ожирением превышала нормальные показатели на 35,2 ± 0,6 %, при гипоталамическом — на 41,4 ± 1,1 %, что соответствовало II степени ожирения. После лечения редукция массы тела у детей с гипо-таламической формой ожирения составила 2,8 ± 1,82 кг, с конституционально-экзогенной — 2,15 ± 1,66 кг. У 3 детей (8 %) (1 человек с конституционально-экзогенным ожирением и 2 человека с гипо-таламическим ожирением) отмечалась прибавка массы тела, в среднем, на 0,4 кг.
Средний уровень систолического артериального давления (САД) у детей с гипоталамическим ожирением в первые дни реабилитации в отделении составил 134 ± 6 мм рт. ст., что соответствует повышенному нормальному артериальному давлению у детей. После лечения у детей с гипоталамическим ожирением отмечали снижение САД до нормальных значений — 116,8 ± 1,5 мм рт. ст. Повышения САД у больных с конституционально-экзогенным ожирением до и после лечения не выявлено (при поступлении в отделение — 109,8 ± 2,4 мм рт. ст.). Средний уровень диастолического артериального давления (ДАД) в группах не превышал нормальных значений для детей соответствующего возраста.
В обеих группах, по данным велоэргометрии, у детей с ожирением отмечали снижение толерантности к физическим нагрузкам по сравнению со здоровыми детьми (табл. 1). После комплекса реабилитации толерантность к физическим нагрузкам значительно возрастала, достигая значений здоровых в группе с конституционально-экзогенной формой ожирения. «Двойное произведение» в группе больных с конституционально-экзогенной формой ожирения незначительно превышало показатели здоровых детей, а после курса реабилитации соответствовало контрольным значениям. В группе детей с гипоталамическим ожирением значения ДП в 2 раза превышали показатели здоровых, которые на фоне проводимого лечения снижались.
Результаты изучения состояния протеолиза при гипоталамической и конституционально-экзогенной формах ожирения до и после лечения представлены в таблице 2. Активность калликреина у детей с гипоталамической формой ожирения была увеличена в 4,8 раза, а при конституционально-экзогенном ожирении — в 3,1 раза, по сравнению с группой контроля (р1 < 0,05). После лечения активность фермента снижалась при обеих формах ожирения, но оставалась выше контрольных значений в 3,1 раза при гипоталамической форме ожирения и в 2 раза при конституционально-экзогенной (р2 < 0,05).
Активность АПФ при гипоталамической форме ожирения была увеличена в 1,4 раза, при консти-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ■
Таблица 1
Показатели велоэргометрии у детей при ожирении (х ± т)
Показатель Контроль Гипоталамическое ожирение Конституционально-экзогенное ожирение
(п = 10) до лечения (п = 13) после лечения (п = 13) до лечения (п = 23) после лечения (п = 23)
Толерантность к физической нагрузке (Вт) 92,1 ± 3,12 71,51 ± 10,22 р < 0,05 р2 < 0,05 84,47 ± 9,30 р < 0,05 р-1 < 0,05 р2 < 0,05" 79,36 ± 15,91 р < 0,05 89,46 ± 14,92 р-1 < 0,05
Двойное произведение (ЧСС х САД) : 100 255,01 ± 7,22 278,78 ± 23,91 р < 0,05 р2 < 0,05 265,4 ± 13,24 р < 0,05 р1 < 0,05 р21 < 0,05 261,6 ± 21,1 р < 0,05 255,91 ± 28,44 р1 < 0,05
Примечание: р - достоверность различия показателей по сравнению с контролем; р1 - достоверность различия показателей по сравнению с уровнем до лечения; р2 - достоверность различия показателей между формами ожирения.
Таблица 2
Показатели протеолиза у детей при ожирении (х ± т)
Показатель Контроль Гипоталамическое ожирение Конституционально-экзогенное ожирение
(п = 10) до лечения (п = 13) после лечения (п = 13) до лечения (п = 23) после лечения (п = 23)
Калликреин (мЕ/мл) 49,38 ± 3,11 234,56 ± 36,58 р1 < 0,05 151,1 ± 19,61 р! < 0,05 р2 < 0,05 151,82 ± 13,66 р1 < 0,05 97,88 ± 11,85 р1 < 0,05 р2 < 0,05
Ангиотензин- превращающий фермент (мкмоль/мл) 33,80 ± 2,39 46,07 ± 3,55 р! < 0,05 32,3 ± 3,51 р! > 0,05 р2 < 0,05 42,86 ± 2,84 р! > 0,05 31,67 ± 2,22 р! > 0,05 р2 > 0,05
агпротеиназный ингибитор (ИЕ/мл) 29,56 ± 2,08 48,64 ± 5,35 р1 < 0,05 42,25 ± 4,0 р1 < 0,05 р2 > 0,05 43,11 ± 3,11 р1 < 0,05 42,9 ± 2,24 р! < 0,05 р2 > 0,05
а2- макроглобулин (ИЕ/мл) 5,47 ± 0,58 2,12 ± 0,22 р1 < 0,05 2,21 ± 0,13 р! < 0,05 р21 > 0,05 1,94 ± 0,15 р1 < 0,05 2,39 ± 0,22 р1 < 0,05 р21 > 0,05
Примечание: р-| - достоверность различия показателей по сравнению с контролем; р2 - достоверность различия показателей по сравнению с уровнем до лечения.
туционально-экзогенной форме — в 1,3 раза. На фоне санаторного лечения данный показатель снижался и не отличался от контрольных значений.
Повышение активности калликреина и ангиотен-зин-превращающего фермента сопровождалось увеличением активности а1-протеиназного ингибитора. При гипоталамической и конституционально-экзогенной формах ожирения этот показатель повышался в 1,7 и 1,5 раза, соответственно. Лечение детей не оказывало существенного влияния на активность а1-протеиназного ингибитора (р2 > 0,05), что, возможно, обусловлено достаточно высоким уровнем активности калликреина после курса реабилитации. Активность а2-макроглобулина в обеих группах снижалась на 50-60 % и после лечения оставалась на низком уровне.
Следовательно, при ожирении у детей происходит увеличение активности калликреина и ангиотен-зин-превращающего фермента, участвующих в регуляции гемодинамики. При гипоталамической форме ожирения, по сравнению с конституционально-экзогенной, наблюдалось значительное повышение ак-
тивности этих ферментов. Увеличение активности протеолитических ферментов при гипоталамической форме ожирения сопровождалось более выраженными изменениями гемодинамики и повышением артериального давления. Значительные изменения активности ферментов при гипоталамической форме ожирения у детей можно объяснить быстро прогрессирующим течением заболевания, по сравнению с конституционально-экзогенной формой, и особенностями вегетативной системы больных.
Жировая ткань относится к активно метаболизи-рующим и нуждается в широкой сети сосудов для адекватного кровоснабжения. Кроме того, при ожирении отмечается увеличение массы других тканей организма, что также требует развития капиллярной сети. Можно предположить, что существенное увеличение активности калликреина связано с активацией ангиогенеза, в регуляции которого участвует калликреин-кининовая система [4, 8]. Активацию калликреин-кининовой системы при гипоталамичес-кой форме ожирения можно также рассматривать как компенсаторную реакцию организма на усиле-
■ АКТИВНОСТЬ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ СИСТЕМ ПЛАЗМЫ КРОВИ ДЕТЕЙ ПРИ ОЖИРЕНИИ
ние роли вазоконстрикторных систем, о чем свидетельствует повышение активности ангиотензин-прев-ращающего фермента. Являясь антагонистами, кал-ликреин-кининовая и ренин-ангиотензиновая системы поддерживают АД на стационарном уровне.
Известно, что брадикинин способен активировать нейтрофилы, при активации которых происходит выброс эластазы и повреждение сосудистой стенки [4, 9]. Активация протеолитических ферментов сопровождалась увеличением активности а1-проте-иназного ингибитора и снижением активности а2-макроглобулина. После курса реабилитации восстановления активности ингибиторов не наблюдалось. а1-протеиназный ингибитор относится к белкам острой фазы воспаления и повышение его уровня при ожирении связано, возможно, с развитием воспаления, что подтверждается в исследованиях Н.Ю. Гришкевич [10]
Таким образом, при ожирении происходит увеличение активности калликреин-кининовой системы, которое направлено на обеспечение метаболических требований тканей организма, более выраженное при гипоталамической, чем при конституционально-экзогенной форме ожирения. Увеличение активности калликреина, ангиотензин-превращающего фермента и изменение соотношения активности ингибиторов плазмы крови свидетельствуют о нарушении гемодинамики при ожирении. В дальнейшем активация про-теолитических систем крови при ожирении может привести к нарушению процессов свертывания и фиб-ринолиза.
ВЫВОДЫ:
1. Редукция массы тела после проведения курса физио-бальнеолечения у детей с гипоталамичес-кой формой ожирения составила 2,8 ± 1,82 кг, у детей с конституционально-экзогенной формой — 2,15 ± 1,66 кг.
2. Течение гипоталамического ожирения, в отличие от конституционально-экзогенного, сопровождается склонностью к повышению артериального давления и снижению толерантности к физической нагрузке. На фоне санаторно-курортного лечения эти показатели приближаются к норме.
3. Активность калликреина и ангиотензин-превра-щающего фермента, участвующих в регуляции гемодинамики, при ожирении у детей повышает-
ся. При гипоталамической форме ожирения наблюдается значительно большее увеличение активности этих ферментов, чем при конституционально-экзогенной форме. После лечения активность калликреина при гипоталамической форме ожирения остается повышенной, что требует дальнейших реабилитационных мероприятий.
4. При гипоталамической и конституционально-экзогенной формах ожирения происходит увеличение активности а1-протеиназного ингибитора и снижение активности а2-макроглобулина. После курса санаторно-курортного лечения эти изменения сохраняются.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Дедов, И.И. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты /Дедов И.И., Мельниченко Г.А. - М., 2004. - 456 с.
2. Петеркова, В.А. Ожирение в детском возрасте /В.А. Петерко-ва, О.В. Ремизов //Ожирение и метаболизм. - 2004. - № 1. -С. 17-23.
3. Гомазков, О.А. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ /О.А. Гомазков. - М., 2000. -С. 143.
4. Яровая, Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор) /Г.А. Яровая //Вопросы медицинской химии. -2001. - Т. 47, № 1. - С. 20-42.
5. Влияние липопротеинов сыворотки крови на активность ангиотен-зин-превращающего фермента /Б.Ю. Альтшулер, А.П. Ройтман, В.В. Долгов, А.В. Соколов //Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 11. - С 22-35.
6. Альтшулер, Б.Ю. Влияние гиперлипидемии на сывороточную активность ангиотензин-превращающего фермента /Б.Ю. Альтшулер, А.П. Ройтман //Клиническая лабораторная диагностика. -2001. - № 10. - С. 11-15
7. Организация лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях: Сборник нормативных документов, инструкций и методических рекомендаций. - М., 2005.
8. Взаимодействие дуоденазы с а^ингибитором протеиназ /И.П. Гладышева, Н.А. Попкина, Т.С. Замолодчикова, Н.И. Ларионова //Биохимия. - 2001. - Т. 66, № 6 - С. 839-845.
9. О возможном участии ангиотензин-превращающего фермента и лейкоцитарной эластазы в патогенезе инсулиннезависимого сахарного диабета /В.Л. Доценко, Т.Ю. Демидова, Е.А. Нешкова и др. //Вопросы медицинской химии. - 1998. - Т. 44, № 2. - С. 203-210.
10. Гришкевич, Н.Ю. Особенности состояния клеточного и гуморального иммунитета у детей с различными формами ожирения /Н.Ю. Гришкевич //Педиатрия. - 2005. - № 3. - С. 25-29.
