АКТИВНАЯ КЛЕТОЧНАЯ МАССА И ЕЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ПРОГНОЗА ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

Волошин И.А.; Гаджиахмедова А.Н.; Жариков Ю.О.

УДК: 611.36 DOI: 10.29039/2224-6444-2024-14-2-58-68

АКТИВНАЯ КЛЕТОЧНАЯ МАССА И ЕЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ПРОГНОЗА ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

Волошин И. А., Гаджиахмедова А. Н., Жариков Ю. О.

Кафедра анатомии и гистологии человека Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 125009, Моховая улица, д. 11, стр. 10, Москва, Россия

Для корреспонденции: Жариков Юрий Олегович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры анатомии и гистологии человека Института клинической медицины имени Н. В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет) Минздрава России, e-mail: [email protected]

For correspondence: Zharikov Yury Olegovich, PhD, Associate Professor, Department of Human Anatomy and Histology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), e-mail: dr_zharikov@ mail.ru

Информация об авторах:

Волошин И. А., https://orcid.org/0009-0009-5108-6813 Гаджиахмедова А. Н., https://orcid.org/0000-0003-2557-5647 Жариков Ю. О., https://orcid.org/0000-0001-9636-3807

РЕЗЮМЕ

Корректная оценка тяжести цирроза печени необходима для определения тактики лечения пациента, однако наиболее распространенные способы не учитывают компонентный состав тела. В данной статье был рассмотрен показатель активной клеточной массы в качестве прогностического фактора течения цирроза печени. Поиск литературы был произведен на английском и русском языках с помощью ресурсов PubMed, ResearchGate, eLibrary по следующим ключевым словам: цирроз печени, компонентный состав тела, прогноз. Хронологическая глубина поиска была выбрана с 2000 г по 2024 г. Активная клеточная масса - показатель количества метаболически активных тканей, а именно скелетных мышц, нервной ткани и клеток органов, измеряется неинвазивным методом биоимпедансометрии, обладающим большей доступностью, чем используемые с той же целью КТ, МРТ и DEXA. Наиболее значимо поражение печени влияет на массу скелетных мышц, с высокой частотой развивается саркопения, ассоциированная с ухудшением качества жизни, увеличением частоты осложнений и неблагоприятных исходов. Восстановление мышечной массы коррелирует с улучшением качества жизни и исхода заболевания, однако затруднено последствиями цирроза и требует применения физических упражнений, фармакологических средств и особого питания.

Ключевые слова: цирроз печени, биоимпедансный анализ, активная клеточная масса, саркопения, мышечная масса

ACTIVE CELL MASS AND ITS VALUE IN PROGNOSIS OF LIVER CIRRHOSIS Voloshin L A., Gadzhiakhmedova A. N., Zharikov Yu. O.

I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia

SUMMARY

Accurate evaluation of liver cirrhosis severity is necessary for the establishment of a treatment plan, however the most widely used methods do not take body composition into account. In this article active cell mass has been investigated as a prognostic factor of liver cirrhosis severity. PubMed, ResearchGate and eLibrary were used to carry out the search in Russian and English languages with the following keywords: liver cirrhosis, bioimpedance, prognosis. The chronological depth of the search was from 2000 to 2024. Active cell mass characterizes the quantity of metabolically active tissues including skeletal muscle, nervous tissue and organ cells; it is measured using the method of electrical bioimpedance, which is noninvasive and more accessible than CT, MRT and DEXA, used for the same purpose. Liver failure affects skeletal muscle mass most significantly, leading to the development of sarcopenia, which is associated with decreased quality of life, increased rate of complications and adverse outcomes. Recovery of muscle mass correlates with better quality of life and disease outcomes, although complicated by whole-body effects of cirrhosis and requiring physical exercise, pharmacological and alimentary interventions.

Key words: liver cirrhosis, bioimpedance, active cell mass, sarcopenia, muscle mass.

Цирроз печени (ЦП) - хроническое заболевание, характеризующееся уменьшением количества функционирующей паренхимы печени и

разрастанием стромального компонента (фибро-тические изменения органа). Основными этиологическими факторами развития ЦП являются

чрезмерное употребление алкоголя, инфицирование вирусами гепатита В и С, а также метаболические нарушения, сопутствующие диабету 2 типа и ожирению [1].

Оценка степени тяжести течения цирроза печени необходима для определения лечебной тактики, контроля ее эффективности, для оценки риска развития осложнений, определения показаний для трансплантации печени. С этой целью используется ряд методов: Индекс Маддрея (ИМ) вычисляется с помощью показателей протромби-нового времени и общего билирубина в плазме; баллы по шкале Глазго (ШГ) вычисляются с помощью показателей возраста, количества лейкоцитов, уровня мочевины, билирубина и МНО. ИМ и ШГ применяются только для прогноза болезней печени алкогольной этиологии [2]. MELD (Model for End-stage Liver Disease) рассчитывается с помощью параметров возраста, МНО, креатинина, уровня билирубина. Вариантом показателя MELD является MELD-Na, в расчете которого учитывается концентрация Na в плазме [3]. При прогнозе 28-дневной смертности ИМ и MELD показали высокую чувствительность и специфичность при пограничных значениях 52,8 и 19 соответственно [4]. Шкала Чайлд-Пью учитывает такие параметры как уровень сывороточного альбумина, протромбиновый индекс, общий билирубин, степень развития асцита и печеночной энцефалопатии [5]. Сывороточный уровень интерлейкина-6 может использоваться для диагностики различных стадий цирроза печени, включая компенсированную, субкомпен-сированную и декомпенсированную [6]. Оценка наличия выраженного фиброза и цирроза печени при хроническом гепатите С возможна с помощью индекса APRI (AST to platelet ratio index) [7].

Однако вышеописанные шкалы и индексы имеют свои недостатки. Они не учитывают такие важные показатели как компоненты состава тела, в частности, активную клеточную массу (АКМ). АКМ включает в себя все клетки организма, кроме костей и жировых клеток и представляет собой более полный и комплексный показатель, который позволяет оценить состояние организма.

Таким образом, одним из перспективных показателей, рассматриваемых для прогноза течения цирроза печени, может служить активная клеточная масса тела. Наиболее доступным, простым в интерпретации и неинвазивным методом определения компонентного состава тела является биоимпедансометрия (БИА). С помощью БИА можно определить кроме активной клеточной массы (АКМ) такие параметры состава тела, как жировая масса тела (ЖМТ), тощая масса тела (ТМТ), основной обмен и прочие. Основным его недостатком является зависимость показаний от

общей гидратации организма (результаты измерений могут особенно заметно меняться при обезвоживании или избытке жидкости в организме) [8]. В данной работе мы рассмотрим значение АКМ как прогностического фактора течения цирроза печени.

АКМ - это величина, используемая для оценки содержания в организме метаболически активных белковых тканей [9]. Основными компонентами АКМ являются скелетные мышцы, клетки паренхимы внутренних органов и нервная ткань [10]. Рассмотрев влияние каждого из компонентов АКМ на течение цирроза печени, можно определить прогностическую значимость АКМ.

Клеточная масса вычисляется следующим образом:

1 - определяется масса внеклеточной жидкости (с помощью определения активного сопротивления - импеданса на постоянном токе или достаточно низкой частоте переменного тока), общая вода организма (с помощью импеданса на достаточно высокой частоте переменного тока, при которой ток стремится выровняться внутри и вне клеток);

2 - из массы общей воды вычитают массу внеклеточной воды, получая массу клеточной жидкости;

3 - так как гидратация тощей массы тела является практически постоянной за счет механизмов гомеостаза, безжировую массу тела находят, умножая общую воду организма на коэффициент гидратации тощей массы, равный ~ 0,737 ± 0,036. Безжировая масса состоит из общей массы клеток, массы костей и массы внеклеточной жидкости [11];

4 - для определения клеточной массы используется показатель средней гидратации клеток, который равен 0,7.

Принцип, по которому вычисляется именно активная клеточная масса, в научных публикациях и документации, предоставленной производителями приборов, использующих метод биоимпе-дансометрии, не описывается. Для определения прогностического значения АКМ, рассмотрим основные ее компоненты и их изменения при ЦП.

Скелетные мышцы

Основной компонент АКМ - скелетные мышцы. У пациентов с ЦП в 23-60% случаев развивается саркопения - значительное уменьшение массы скелетных мышц [12]. Для диагностики саркопении может использоваться ряд методов: определение площади поперечного сечения либо всех мышц туловища, либо отдельной мышцы, например, большой поясничной, на уровне L3 [13], и миостеатоза с помощью КТ или МРТ, использование двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA/DXA) для опре-

деления ТМТ и мышечной массы, определение компонентного состава тела и мышечной массы с помощью биоимпедансометрии. Наиболее точным методом является КТ, так как результаты всех остальных методов зависят от степени гидратации организма, которая может изменяться при ЦП. Пороговыми значениями для саркопении с учетом роста являются 52 / для мужчин и 39 / для женщин (где - площадь поперечного сечения мышц, - квадрат роста пациента в метрах) при использовании КТ [14], <7.0 кг/ для мужчин и <5.7 кг/ для женщин (где кг - мышечная масса, - квадрат роста пациента в метрах) при использовании биоимпедансометрии [15].

Этиология саркопении при циррозе печени

Саркопения возникает в результате длительного преобладания процессов катаболизма белков над их синтезом в скелетных мышцах. Потеря мышечной массы может происходить как самостоятельно (саркопения), так и вместе с жировой массой (кахексия). Регуляция мышечной массы контролируется рядом генов и факторов транскрипции, влияющих на синтез белков в миоцитах, задействование и дифференцировку клеток-сателлитов. Синтез белка стимулируется активацией mTOR через протеинкиназу В, такой эффект на клетку оказывает инсулин, инсулино-подобный фактор роста, циркулирующий тестостерон, физические упражнения и аминокислоты с разветвленными цепями (BCAAs), особенно лейцин [16]. Задействование неактивных клеток-сателлитов и их дифференцировка регулируется таким же образом. Обратный эффект на клетки-сателлиты имеет миостатин, принадлежащий к семейству трансформирующих факторов роста-р. экспрессия которого стимулируется гипераммо-ниемией [17], употреблением больших доз алкоголя [18].

Катаболизм белков в мышечных клетках осуществляется тремя системами: убиквитин-протеосомальный путь, аутофагия и кальпаин Са2+-зависимые цистеиновые протеазы. Основным является убиквитин-протеосомальный, но он не способен разрушать целые миофибриллы самостоятельно, поэтому данный этап деградации миофибрилл выполняют кальпаин-протеазы, которые представляют собой внелизосомальные Са2+-зависимые сериновые протеазы. Регуляция кальпаинов обеспечивается увеличением концентрации Са2+ в клетке и регуляторным белком кальпастатином - ингибитором кальпаинов. Ау-тофагия в мышечных клетках также участвует в разрушении внутриклеточных структур и белков, к ее активации приводят реактивные формы кислорода и голодание [19].

Основные причины развития саркопении при циррозе

1. Истощение, а именно недостаток субстрата для синтеза мышечных компонентов [20]. У больных циррозом наблюдается уменьшение потребляемых калорий из-за тошноты, вызванной повышенным уровнем провоспалительных медиаторов, абдоминальных болей, нарушенной моторики ЖКТ [21], ухудшенной усвояемости жиров и жирорастворимых витаминов вследствие уменьшения объема вырабатываемой желчи.

2. Уровень миостатина повышается при увеличении концентрации аммиака в крови, а также при снижении уровней тестостерона и ин-сулиноподобного фактора роста-1 [17].

3. После того, как запасы гликогена в печени истощаются, использование жиров и белков для глюконеогенеза в печени у пациентов с циррозом происходит гораздо быстрее, чем у здоровых людей. Это подтверждается снижением дыхательного коэффициента с 0,84 у контрольной группы до 0,63 у пациентов с циррозом [22]. В скелетных мышцах уменьшается концентрация аминокислот с разветвленными боковыми цепями, играющих важную роль как в восстановлении мышечных белков, так и в регуляции апоптоза, синтеза альбумина, изменения инсулинорезистентности, и эффективности иммунного ответа [23]. Дефицит аминокислот активирует комплексный ответ на стресс, выражающийся уменьшением синтеза белка и стимуляцией аутофагии для восстановления и поддержания уровней аминокислот [24].

4. Хроническое низкоинтенсивное воспаление, обусловленное нарушенным обезвреживанием эндотоксина, поступающего в печень из кишечника и в норме не выходящего в системный кровоток, и характеризующееся повышенным уровнем ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а, С-реактивного белка [25], было связано с саркопенией [26], что обосновано активацией убиквитин-протеосо-мального пути [22].

Влияние саркопении на течение цирроза печени

Саркопения - важный фактор, влияющий на повышение смертности до и после пересадки печени, а также ассоциированный с повышенной частотой инфекций, печеночной энцефалопатии, ухудшением качества жизни пациента. Распространенность саркопении среди пациентов с ЦП оценивается в диапазоне от 40 до 70% [27]. Увеличение уровня миостатина в плазме крови связано с ухудшением показателей выживаемости, при этом уровень миостатина положительно коррелирует со степенью тяжести цирроза печени и служит показателем функционального резерва печени [28]. Саркопения ассоциирована со значительным уменьшением выживаемости больных с циррозом печени: 1-, 3- и 5-летняя выживаемость при наличии саркопении соста-

вила 76.6%, 64.3%, и 45.3%, а при ее отсутствии 93.4%, 82.0%, и 74.2% соответственно [29]. При этом, хоть саркопения и связана с повышенной смертностью, она не коррелирует со значениями шкал Чайлд-Пью и MELD, то есть со степенью поражения печени [30]. У мужчин с хроническими заболеваниями печени пониженный уровень общего и свободного тестостерона коррелирует с повышенной смертностью [31], при этом низкий уровень тестостерона приводит к потере мышечной массы [32]. Таким образом, саркопения может указывать на пониженный уровень тестостерона, и, соответственно, на неблагоприятный прогноз заболевания.

Нервная ткань

Частым осложнением цирроза печени является печеночная энцефалопатия. Основными звеньями ее патогенеза являются повышение уровня аммиака в крови из-за уменьшения количества утилизирующих аммиак в мочевину гепатоцитов или коллатерального тока крови по порто-каваль-ным анастомозам или искусственно созданным шунтам (например, трансъюгулярное внутрипе-ченочное портосистемное шунтирование), воздействие аммиака на возбуждение и торможение при взаимодействии между нейронами, биохимические процессы в нейронах, отвечающие за окисление глюкозы и соответственно продукцию энергии [33; 34].

Повышение уровня аммиака в крови приводит к изменению активности гена, ответственного за синтез глутаминсинтазы - фермента, который преобразует аммиак в глутамин из глутамата. В скелетных мышцах этот фермент активируется, увеличивая их способность утилизировать аммиак, в то время как в нервной ткани его активность снижается. Глутаминсинтаза в нервной ткани преимущественно содержится в астроци-тах глии [34]. Нервная ткань не имеет эффективного способа защиты от воздействия повышенных концентраций аммиака [35]. Повреждаются в большей части именно глиальные клетки, что морфологически выражается астроцитозом Аль-цгеймера II типа, наблюдаемый в коре больших полушарий, базальных ядрах и мозжечке. При этом ядра астроцитов увеличены, деформированы [36]. Несмотря на действие ряда нейротокси-ческих эффектов, смерть нейронов происходит в незначительных количествах из-за наличия компенсаторных защитных процессов [37]. Таким образом, количественные изменения нервной ткани влияют на показатель АКМ в незначительной степени.

Коррекция АКМ

Восстановление нормальных значений АКМ возможно через увеличение мышечной массы. Хотя после трансплантации печени симптомы

печеночной энцефалопатии, портальной гипер-тензии и асцита могут уменьшиться, саркопения может остаться на прежнем уровне или даже прогрессировать [38; 39].

При циррозе печени такие факторы, как повышенный уровень аммиака в крови, истощение и системное воспаление, затрудняют увеличение мышечной массы. Также он затрудняется с возрастом, развивается "сопротивление анаболизму", связанное с уменьшением концентрации анаболических гормонов и эффективности белок-синтезирующих систем [40].

Для коррекции саркопении требуется многосторонний подход, включающий в себя особое питание [41], физические упражнения [42] и использование фармакологических средств.

В случае компенсированного цирроза целесообразно суточно употреблять в пищу 25-35 ккал/ кг тощей массы тела и 1.2-1.5 г белка/кг массы тела, при декомпенсации стоит увеличить до 35-40 ккал/кг тощей массы тела и 1.5-2 г/кг массы тела соответственно [43, 44]. Приемы пищи должны быть достаточно частыми, чтобы избежать длительных периодов голодания. С этой целью рекомендовано принимать пищу поздно вечером и сразу же после пробуждения с утра. Высококалорийный завтрак, богатый белком, показал положительный эффект на когнитивные способности пациентов с циррозом [45]. Предпочтение стоит отдавать растительным источникам белка, так как животные белки богаты ароматическими аминокислотами, не метаболизируемыми скелетными мышцами, в то время как растительные белки богаты аминокислотами с разветвленными боковыми цепями [46]. При невозможности употребления необходимого количества белка через прием пищи возможно использование добавок с ВСАА [47].

С помощью физических упражнений возможно увеличить силу и размер мышц у пациентов с циррозом, после 12 недель по 3 тренировки в неделю у группы испытуемых наблюдалось увеличение среднего показателя клеточной массы, измеренной методом биоимпедансометрии, с 36.1 кг до 37.5 кг [48]. За 8 недель тренировок на выносливость у группы испытуемых увеличился средний показатель максимального потребления кислорода, коррелирующий с общей выживаемостью, с 1.98 л/мин до 2.35 л/мин [49]. За время проведения вышеупомянутых исследований не было выявлено неблагоприятных последствий физических упражнений, что указывает на возможную целесообразность применения упражнений больным циррозом печени. При этом, аэробные упражнения на выносливость показали большее улучшение качества жизни пациентов,

чем силовые упражнения с дополнительным весом [50].

Применяя упражнения для восстановления АКМ у больных циррозом печени необходимо учитывать повышенную восприимчивость таких пациентов к травмам, нагрузкам и стрессовым воздействиям. Во время физических упражнений и в период восстановления после них у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается концентрация аммиака в крови, причиной этому является не повышенная продукция аммиака мышцами больных, а ухудшенная способность утилизировать его. Более интенсивные нагрузки приводят к большему подъему концентрации аммиака [51]. Помимо этого, во время физических упражнений повышается давление в портальной системе, что увеличивает риск развития кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, и уменьшается приток артериальной крови к печени за счет перераспределения кровотока к работающим мышцам [52]. Однако повышение портального давления предотвращается приемом Р-блокаторов, например, пропранолола [53].

Использование фармакологических средств возможно для воздействия на ряд факторов, усложняющих восстановление мышечной массы. Компенсация низкого уровня тестостерона у пациентов мужского пола стимулировала увеличение тощей массы тела, минеральной плотности костей, гемоглобина без замеченных неблагоприятных последствий [54]. Возможно применение терапии гормоном роста, однако ее побочным эффектом является прогрессирование отеков и асцита [55]. Для снижения концентрации аммиака в крови, после которого наблюдается частичное обратное развитие саркопении [56], возможно применение лактулозы и рифаксимина, воздействующих на кишечный микробиом, являющийся источником значительной части аммиака в организме [57].

У пациентов, способных восстановить мышечную массу после трансюгулярного внутри-печеночного портосистемного шунтирования, смертность была значительно ниже (9,8%) по сравнению с пациентами, не способными восстановить мышечную массу (43,5%) [58].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, добавление АКМ в шкалы оценки прогноза при ЦП позволит более точно оценить состояние организма, риски осложнений у больных, а также поможет в разработке индивидуальных планов лечения и реабилитации.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.

ЛИТЕРАТУРА

1. Huang D. Q., Terrault N. A., Tacke F., Gluud L. L., Arrese M., Bugianesi E., Loomba R. Global epidemiology of cirrhosis aetiology, trends and predictions. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2023;20(6):388-398. doi:10.1038/ s41575-023-00759-2.

2. Родина А. С., Шубина М. Э., Дуданова О. П. Сравнительная оценка клинического значения некоторых прогностических моделей при алкогольном циррозе печени. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2018;(2):21-26.

3. Acharya G., Kaushik R. M., Gupta R., Kaushik R. Child-Turcotte-Pugh Score, MELD Score and MELD-Na Score as Predictors of Short-Term Mortality among Patients with End-Stage Liver Disease in Northern India. Inflammatory Intestinal Disease. 2020;5(1):1-10. doi:10.1159/000503921.

4. Kadian M., Kakkar R., Dhar M., Kaushik R. M. Model for end-stage liver disease score versus Maddrey discriminant function score in assessing short-term outcome in alcoholic hepatitis. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2014;29(3):581-588. doi:10.1111/jgh.12400

5. Child C. G., Turcotte J. G. Surgery and portal hypertension. Major problems in clinical surgery. 1964;1:1-85.

6. Патент РФ на изобретение № RU 2632101 C. Опубл. 02.10.2017. Бюл. № 28. Булатова И. А., Долгих О. В., Падучева С. В., Щёкотова А. П., Шелудько В. С. Способ диагностики степени тяжести цирроза печени смешанной этиологии. URL:https://elibrary.ru/wnmpez (Дата обращения: 12.08.2024).

7. Wai C. T., Greenson J. K., Fontana R. J., Kalbfleisch J. D., Marrero J. A., Conjeevaram H. S., Lok A. S. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2003;38(2):518-526. doi:10.1053/jhep.2003.50346.

8. Dutra D., Bertemes-Filho P. Extracting Parasite Effects of Electrical Bioimpedance Measurements. Journal of Electrical Bioimpedance. 2018;9(1):115-122. doi:10.2478/joeb-2018-0016.

9. Николаев Д. В., Смирнов А. В., Бобрин-ская И. Г., Руднев С. Г. Биоимпедансный анализ состава тела человека. М.: Наука; 2009.

10. Гирш Я. В., Герасимчик О. А. Роль и место биоимпедансного анализа в оценке состава тела детей и подростков с различной массой тела. Бюллетень сибирской медицины. 2018;17(2):121-132. doi:10.20538/1682-0363-2018-2-121-132.

11. Dittmar M., Reber H. New equations for estimating body cell mass from bioimpedance parallel models in healthy older Germans. American Journal of Physiology-Endocrinology

and Metabolism. 2001;281(5):E1005-E1014. doi:10.1152/ajpendo.2001.281.5.E1005

12. Bunchorntavakul C., Reddy K. R. Review article: malnutrition/sarcopenia and frailty in patients with cirrhosis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2020;51(1):64-77. doi:10.1111/ apt.15571

13. Gu D. H., Kim M. Y., Seo Y. S., Kim S. G., Lee H. A., Kim T. H., Jung Y. K., Kandemir A., Kim J. H., An H., Yim H. J., Yeon J. E., Byun K. S., Um S.H. Clinical usefulness of psoas muscle thickness for the diagnosis of sarcopenia in patients with liver cirrhosis. Clinical and Molecular Hepatology. 2018;24(3):319-330. doi:10.3350/cmh.2017.0077"

14. Chianca V., Albano D., Messina C., Gitto S., Ruffo G., Guarino S., Del Grande F., Sconfienza L. M. Sarcopenia: imaging assessment and clinical application. Abdominal Radiology. 2022;47(9):3205-3216. doi:10.1007/s00261-021-03294-3

15. Chen L. K., Woo J., Assantachai P., Auyeung T. W., Chou M. Y., Iijima K., Jang H. C., Kang L., Kim M., Kim S., Kojima T., Kuzuya M., Lee J. S. W., Lee S. Y., Lee W. J., Lee Y., Liang C. K., Lim J. Y., Lim W. S., Peng L. N., Sugimoto K., Tanaka T., Won C. W., Yamada M., Zhang T., Akishita M., Arai H. Asian Working Group for Sarcopenia: 2019 Consensus Update on Sarcopenia Diagnosis and Treatment. Journal of the American Medical Directors Association. 2020;21(3):300-307.e2. doi:10.1016/j.jamda.2019.12.012.

16. Drummond M. J., Dreyer H. C., Fry C. S., Glynn E. L., Rasmussen B. B. Nutritional and contractile regulation of human skeletal muscle protein synthesis and mTORC1 signaling. Journal of Applied Physiology. 2009;106(4):1374-1384. doi:10.1152/japplphysiol.91397.2008.

17. Qiu J., Thapaliya S., Runkana A., Yang Y., Tsien C., Mohan M. L., Narayanan A., Eghtesad B., Mozdziak P. E., McDonald C., Stark G. R., Welle S., Naga Prasad S. V., Dasarathy S. Hyperammonemia in cirrhosis induces transcriptional regulation of myostatin by an NF-KB-mediated mechanism. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013;110(45):18162-18167. doi:10.1073/pnas.1317049110.

18. Thapaliya S., Runkana A., McMullen M. R., Nagy L. E., McDonald C., Naga Prasad S. V., Dasarathy S. Alcohol-induced autophagy contributes to loss in skeletal muscle mass. Autophagy. 2014;10(4):677-690. doi:10.4161/auto.27918.

19. Tipton K. D., Hamilton D. L., Gallagher I. J. Assessing the Role of Muscle Protein Breakdown in Response to Nutrition and Exercise in Humans. Sports Medicine. 2018;48(Suppl 1):53-64. doi:10.1007/s40279-017-0845-5.

20. Periyalwar P., Dasarathy S. Malnutrition in cirrhosis: contribution and consequences of

sarcopenia on metabolic and clinical responses. Clinical Liver Disease. 2012;16(1):95-131. doi:10.1016/j.cld.2011.12.009.

21. Tsiaousi E. T., Hatzitolios A. I., Trygonis S. K., Savopoulos C. G. Malnutrition in end stage liver disease: recommendations and nutritional support. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2008;23(4):527-533. doi:10.1111/j.1440-1746.2008.05369.x.

22. Sinclair M., Gow P. J., Grossmann M., Angus P. W. Review article: sarcopenia in cirrhosis - aetiology, implications and potential therapeutic interventions. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2016;43(7):765-777. doi:10.1111/ apt.13549.

23. Tajiri K., Shimizu Y. Branched-chain amino acids in liver diseases. World Journal of Gastroenterology. 2013;19(43):7620-7629. doi:10.3748/wjg.v19.i43.7620.

24. Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman A. M. The integrated stress response. EMBO reports. 2016;17(10):1374-1395. doi:10.15252/embr.201642195.

25. Tilg H., Wilmer A., Vogel W., Herold M., Nolchen B., Judmaier G., Huber C. Serum levels of cytokines in chronic liver diseases. Gastroenterology. 1992;103(1):264-274. doi:10.1016/0016-5085(92)91122-k.

26. Beyer I., Mets T., Bautmans I. Chronic low-grade inflammation and age-related sarcopenia. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care. 2012;15(1):12-22. doi:10.1097/ MC0.0b013e32834dd297.

27. Ebadi M., Bhanji R. A., Mazurak V. C., Montano-Loza A. J. Sarcopenia in cirrhosis: from pathogenesis to interventions. Journal of Gastroenterology. 2019;54(10):845-859. doi:10.1007/s00535-019-01605-6.

28. Nishikawa H., Enomoto H., Ishii A., Iwata Y., Miyamoto Y., Ishii N., Yuri Y., Hasegawa K., Nakano C., Nishimura T., Yoh K., Aizawa N., Sakai Y., Ikeda N., Takashima T., Takata R., Iijima H., Nishiguchi S. Elevated serum myostatin level is associated with worse survival in patients with liver cirrhosis. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 2017;8(6):915-925. doi:10.1002/jcsm.12212.

29. Tantai X., Liu Y., Yeo Y. H., Praktiknjo M., Mauro E., Hamaguchi Y., Engelmann C., Zhang P., Jeong J. Y., van Vugt J. L. A., Xiao H., Deng H., Gao X., Ye Q., Zhang J., Yang L., Cai Y., Liu Y., Liu N., Li Z., Han T., Kaido T., Sohn J. H., Strassburg C., Berg T., Trebicka J., Hsu Y. C., IJzermans J. N. M., Wang J., Su G. L., Ji F., Nguyen M.H. Effect of sarcopenia on survival in patients with cirrhosis: A metaanalysis. Journal of Hepatology. 2022;76(3):588-599. doi:10.1016/j.jhep.2021.11.006.

30. Montano-Loza A. J., Meza-Junco J., Prado C. M., Lieffers J. R., Baracos V. E., Bain V. G., Sawyer M. B. Muscle wasting is associated with mortality in patients with cirrhosis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2012;10(2):166-173.e1. doi:10.1016/j.cgh.2011.08.028.

31. Grossmann M., Hoermann R., Gani L., Chan I., Cheung A., Gow P. J., Li A., Zajac J. D., Angus P. Low testosterone levels as an independent predictor of mortality in men with chronic liver disease. Clinical Endocrinology. 2012;77(2):323-328. doi:10.1111/j.1365-2265.2012.04347.x.

32. Yuki A., Otsuka R., Kozakai R., Kitamura I., Okura T., Ando F., Shimokata H. Relationship between low free testosterone levels and loss of muscle mass. Scientific Reports. 2013;3:1818. doi:10.1038/srep01818

33. Lai J. C., CooperA. J. Brain alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex: kinetic properties, regional distribution, and effects of inhibitors. Journal of Neurochemistry. 1986;47(5):1376-1386. doi:10.1111/j.1471-4159.1986.tb00768.x.

34. Butterworth R. F. Hepatic Encephalopathy in Cirrhosis: Pathology and Pathophysiology. Drugs. 2019;79(Suppl 1):17-21. doi:10.1007/s40265-018-1017-0.

35. Desjardins P., Rao K. V., Michalak A., Rose C., Butterworth R. F. Effect of portacaval anastomosis on glutamine synthetase protein and gene expression in brain, liver and skeletal muscle. Metabolic Brain Disease. 1999;14(4):273-280. doi:10.1023/a:1020741226752.

36. Butterworth R. F., Giguere J. F., Michaud J., Lavoie J., Layrargues G. P. Ammonia: key factor in the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Neurochemical pathology. 1987;6(1-2):1-12. doi:10.1007/BF02833598

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

37. Butterworth R. Neuronal cell death in hepatic encephalopathy. Metabolic Brain Disease. 2007;22(3-4):309-320. doi:10.1007/s11011-007-9072-3.

38. Tsien C., Garber A., Narayanan A., Shah S. N., Barnes D., Eghtesad B., Fung J., McCullough A. J., Dasarathy S. Post-liver transplantation sarcopenia in cirrhosis: a prospective evaluation. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2014;29(6):1250-1257. doi:10.1111/jgh.12524.

39. Dasarathy S. Posttransplant sarcopenia: an underrecognized early consequence of liver transplantation. Digestive Diseases and Sciences. 2013;58(11):3103-3111. doi:10.1007/s10620-013-2791-x.

40. Brook M. S., Wilkinson D. J., Mitchell W. K., Lund J. N., Phillips B. E., Szewczyk N. J., Greenhaff P. L., Smith K., Atherton P. J. Synchronous deficits in cumulative muscle protein synthesis and ribosomal biogenesis underlie age-related anabolic resistance

to exercise in humans. The Journal of Physiology. 2016;594(24):7399-7417. doi:10.1113/JP272857.

41. Bohé J., Low A., Wolfe R. R., Rennie M. J. Human muscle protein synthesis is modulated by extracellular, not intramuscular amino acid availability: a dose-response study. The Journal of Physiology. 2003;552(Pt 1):315-324. doi:10.1113/ jphysiol.2003.050674.

42. Phillips S. M., Tipton K. D., Aarsland A., Wolf S. E., Wolfe R. R. Mixed muscle protein synthesis and breakdown after resistance exercise in humans. American Journal of Physiology. 1997;273(1 Pt 1):E99-E107. doi:10.1152/ajpendo.1997.273.1.E99.

43. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@ easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on nutrition in chronic liver disease. Journal of Hepatology. 2019;70(1):172-193. doi:10.1016/j. jhep.2018.06.024.

44. Plauth M., Bernal W., Dasarathy S., Merli M., Plank L. D., Schütz T., Bischoff S. C. ESPEN guideline on clinical nutrition in liver disease. Clinical Nutrition. 2019;38(2):485-521. doi:10.1016/j.clnu.2018.12.022.

45. Vaisman N., Katzman H., Carmiel-Haggai M., Lusthaus M., Niv E. Breakfast improves cognitive function in cirrhotic patients with cognitive impairment. The American Journal of Clinical Nutrition. 2010;92(1):137-140. doi:10.3945/ ajcn.2010.29211.

46. Uribe M., Márquez M. A., Garcia Ramos

G., Ramos-Uribe M. H., Vargas F., Villalobos A., Ramos C. Treatment of chronic portal--systemic encephalopathy with vegetable and animal protein diets. A controlled crossover study. Digestive Diseases and Sciences. 1982;27(12):1109-1116. doi:10.1007/BF01391449.

47. Kitajima Y., Takahashi H., Akiyama T., Murayama K., Iwane S., Kuwashiro T., Tanaka K., Kawazoe S., Ono N., Eguchi T., Anzai K., Eguchi Y. Supplementation with branched-chain amino acids ameliorates hypoalbuminemia, prevents sarcopenia, and reduces fat accumulation in the skeletal muscles of patients with liver cirrhosis. Journal of Gastroenterology. 2018;53(3):427-437. doi:10.1007/ s00535-017-1370-x.

48. Aamann L., Dam G., Borre M., Drljevic-Nielsen A., Overgaard K., Andersen H., Vilstrup

H., Aagaard N. K. Resistance Training Increases Muscle Strength and Muscle Size in Patients With Liver Cirrhosis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2020;18(5):1179-1187.e6. doi:10.1016/j.cgh.2019.07.058.

49. Zenith L., Meena N., Ramadi A., Yavari M., Harvey A., Carbonneau M., Ma M., Abraldes J. G., Paterson I., Haykowsky M. J., Tandon P. Eight

weeks of exercise training increases aerobic capacity and muscle mass and reduces fatigue in patients with cirrhosis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2014;12(11):1920-6.e2. doi:10.1016/j. cgh.2014.04.016.

50. Allen S. L., Quinlan J. I., Dhaliwal A., Armstrong M. J., Elsharkawy A. M., Greig C. A., Lord J. M., Lavery G. G., Breen L. Sarcopenia in chronic liver disease: mechanisms and countermeasures. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 2021;320(3):G241-G257. doi:10.1152/ajpgi.00373.2020.

51. Dietrich R., Bachmann C., Lauterburg B. H. Exercise-induced hyperammonemia in patients with compensated chronic liver disease. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 1990;25(4):329-334. doi:10.3109/00365529009095494.

52. Garcia-Pagàn J. C., Santos C., Barberâ J. A., Luca A., Roca J., Rodriguez-Roisin R., Bosch J., Rodés J. Physical exercise increases portal pressure in patients with cirrhosis and portal hypertension. Gastroenterology. 1996;111(5): 1300-1306. doi:10.1053/gast.1996.v111.pm8898644.

53. Bandi J. C., Garcia-Pagân J. C., Escorsell A., François E., Moitinho E., Rodés J., Bosch J. Effects of propranolol on the hepatic hemodynamic response to physical exercise in patients with cirrhosis. Hepatology. 1998;28(3):677-682. doi:10.1002/ hep.510280312.

54. Sinclair M., Grossmann M., Hoermann R., Angus P. W., Gow P. J. Testosterone therapy increases muscle mass in men with cirrhosis and low testosterone: A randomised controlled trial. Journal of Hepatology. 2016;65(5):906-913. doi:10.1016/j. jhep.2016.06.007.

55. Wallace J. D., Abbott-Johnson W. J., Crawford D. H., Barnard R., Potter J. M., Cuneo R. C. GH treatment in adults with chronic liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002;87(6):2751-2759. doi:10.1210/ jcem.87.6.8548.

56. Kumar A., Davuluri G., Silva R. N. E., Engelen M. P. K. J., Ten Have G. A. M., Prayson R., Deutz N. E. P., Dasarathy S. Ammonia lowering reverses sarcopenia of cirrhosis by restoring skeletal muscle proteostasis. Hepatology. 2017;65(6):2045-2058. doi:10.1002/hep.29107.

57. Bass N. M., Mullen K. D., Sanyal A., Poordad F., Neff G., Leevy C. B., Sigal S., Sheikh M. Y., Beavers K., Frederick T., Teperman L., Hillebrand D., Huang S., Merchant K., Shaw A., Bortey E., Forbes W. P. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. The New England Journal of Medicine. 2010;362(12):1071-1081. doi:10.1056/ NEJMoa0907893.

58. Tsien C., Shah S. N., McCullough A. J., Dasarathy S. Reversal of sarcopenia predicts survival after a transjugular intrahepatic portosystemic stent. European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2013;25(1):85-93. doi:10.1097/ MEG.0b013e328359a759.

REFERENCES

1. Huang D. Q., Terrault N. A., Tacke F., Gluud L. L., Arrese M., Bugianesi E., Loomba R. Global epidemiology of cirrhosis aetiology, trends and predictions. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2023;20(6):388-398. doi:10.1038/ s41575-023-00759-2.

2. Rodina A. S., Shubina M. E., Dudanova O. P. Comparative assessment of the clinical significance of some prognostic models in alcoholic cirrhosis of the liver. Gastroenterology of St. Petersburg. 2018; (2):21-26. (In Russ.).

3. Acharya G., Kaushik R. M., Gupta R., Kaushik R. Child-Turcotte-Pugh Score, MELD Score and MELD-Na Score as Predictors of Short-Term Mortality among Patients with End-Stage Liver Disease in Northern India. Inflammatory Intestinal Disease. 2020;5(1):1-10. doi:10.1159/000503921.

4. Kadian M., Kakkar R., Dhar M., Kaushik R. M. Model for end-stage liver disease score versus Maddrey discriminant function score in assessing short-term outcome in alcoholic hepatitis. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2014;29(3):581-588. doi:10.1111/jgh.12400.

5. Child C. G., Turcotte J. G. Surgery and portal hypertension. Major problems in clinical surgery. 1964;1:1-85.

6. Patent RU No. 2632101 C. Publ. 02.10.2017. Byul. No. 28. Bulatova I.A., Dolgikh O.V., Paducheva S.V., Shchekotova A.P., Sheludko V.S. A method for diagnosing the severity of liver cirrhosis of mixed etiology. URL: https://elibrary.ru/wnmpez (Accessed: 08/12/2024). (In Russ.).

7. Wai C. T., Greenson J. K., Fontana R. J., Kalbfleisch J. D., Marrero J. A., Conjeevaram H. S., Lok A. S. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2003;38(2):518-526. doi:10.1053/jhep.2003.50346.

8. Dutra D., Bertemes-Filho P. Extracting Parasite Effects of Electrical Bioimpedance Measurements. Journal of Electrical Bioimpedance. 2018;9(1):115-122. doi:10.2478/joeb-2018-0016.

9. Nikolaev D.V., Smirnov A.V., Bobrinskaya I.G., Rudnev S.G. Bioimpedance analysis of human body composition. Moscow: Nauka; 2009. (In Russ).

10. Girsh Ya. V., Gerasimchik O. A. The role and place of bioimpedance analysis in assessing the body composition of children and adolescents with

different body weights. Bulletin of Siberian medicine. 2018; 17 (2): 121-132. doi:10.20538/1682-0363-2018-2-121-132. (In Russ.).

11. Dittmar M., Reber H. New equations for estimating body cell mass from bioimpedance parallel models in healthy older Germans. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2001;281(5):E1005-E1014. doi:10.1152/ajpendo.2001.281.5.E1005.

12. Bunchorntavakul C., Reddy K. R. Review article: malnutrition/sarcopenia and frailty in patients with cirrhosis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2020;51(1):64-77. doi:10.1111/ apt.15571.

13. Gu D. H., Kim M. Y., Seo Y. S., Kim S. G., Lee H. A., Kim T. H., Jung Y. K., Kandemir A., Kim J. H., An H., Yim H. J., Yeon J. E., Byun K. S., Um S.H. Clinical usefulness of psoas muscle thickness for the diagnosis of sarcopenia in patients with liver cirrhosis. Clinical and Molecular Hepatology. 2018;24(3):319-330. doi:10.3350/cmh.2017.0077."

14. Chianca V., Albano D., Messina C., Gitto S., Ruffo G., Guarino S., Del Grande F., Sconfienza L. M. Sarcopenia: imaging assessment and clinical application. Abdominal Radiology. 2022;47(9):3205-3216. doi:10.1007/s00261-021-03294-3.

15. Chen L. K., Woo J., Assantachai P., Auyeung T. W., Chou M. Y., Iijima K., Jang H. C., Kang L., Kim M., Kim S., Kojima T., Kuzuya M., Lee J. S. W., Lee S. Y., Lee W. J., Lee Y., Liang C. K., Lim J. Y., Lim W. S., Peng L. N., Sugimoto K., Tanaka T., Won C. W., Yamada M., Zhang T., Akishita M., Arai H. Asian Working Group for Sarcopenia: 2019 Consensus Update on Sarcopenia Diagnosis and Treatment. Journal of the American Medical Directors Association. 2020;21(3):300-307.e2. doi:10.1016/j.jamda.2019.12.012.

16. Drummond M. J., Dreyer H. C., Fry C. S., Glynn E. L., Rasmussen B. B. Nutritional and contractile regulation of human skeletal muscle protein synthesis and mTORC1 signaling. Journal of Applied Physiology. 2009;106(4):1374-1384. doi:10.1152/japplphysiol.91397.2008.

17. Qiu J., Thapaliya S., Runkana A., Yang Y., Tsien C., Mohan M. L., Narayanan A., Eghtesad B., Mozdziak P. E., McDonald C., Stark G. R., Welle S., Naga Prasad S. V., Dasarathy S. Hyperammonemia in cirrhosis induces transcriptional regulation of myostatin by an NF-KB-mediated mechanism. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013;110(45):18162-18167. doi:10.1073/pnas.1317049110.

18. Thapaliya S., Runkana A., McMullen M. R., Nagy L. E., McDonald C., Naga Prasad S. V., Dasarathy S. Alcohol-induced autophagy contributes to loss in skeletal muscle mass. Autophagy. 2014;10(4):677-690. doi:10.4161/auto.27918.

19. Tipton K. D., Hamilton D. L., Gallagher I. J. Assessing the Role of Muscle Protein Breakdown in Response to Nutrition and Exercise in Humans. Sports Medicine. 2018;48(Suppl 1):53-64. doi:10.1007/s40279-017-0845-5.

20. Periyalwar P., Dasarathy S. Malnutrition in cirrhosis: contribution and consequences of sarcopenia on metabolic and clinical responses. Clinical Liver Disease. 2012;16(1):95-131. doi:10.1016/j.cld.2011.12.009.