CC BY
97
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ
Аксиомы и парадоксы ожирения и метаболического синдрома
Мохорт Т.В., Шишко Е.И.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Mokhort TV., Shishko E.I.
Belarusian State Medical University, Minsk
Axioms and paradoxes of obesity and metabolic syndrome
Резюме. Ожирение - глобальная проблема современности. Традиционно оно ассоциируется с метаболическим синдромом (МС) и определяется как значимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, дислипидемии и других патологий. Согласно современным представлениям кишечная микробиота является дополнительным фактором, ассоциированным с МС, и может оказывать влияние на метаболизм хозяина через многочисленные механизмы. Однако у ряда лиц с ожирением отсутствуют кардио-метаболические осложнения, в связи с чем был предложен термин«метаболически здоровое ожирение», необходимы потенциально новые, патогенетически обоснованные, подходы к коррекции массы тела.
Ключевые слова.: ожирение, метаболический синдром, инсулинорезистентность, микробиота кишечника,«метаболически здоровое ожирение».
Медицинские новости. — 2016. — №5. — С. 10-16. Summary. Obesity is a global problem of modernity. Traditionally, obesity is associated with metabolic syndrome (MS) and is defined as a significant risk factor for cardiovascular disease, type 2 diabetes, dyslipidemia, and others. According to modern concepts, the intestinal microbiota is an additional factor that is associated wtth MS and can have an impact on the host metabolism through multiple mechanisms. However, the number of obese places without cardio-metabolic complications in this connection, the term "metabolically healthy obesity" was proposed, need to plan and potentially new, pathogenetically substantiated approaches to the correction of body weight.
Keywords: obesity, metabolic syndrome, insuiin resistance, intestinal microbiota, "metabolically healthy obesity". Meditsinskie novosti. - 2016. - N5. - P. 10-16.
Ожирение является глобальной социальной и медицинской проблемой современности. Это обусловлено его распространенностью: согласно данным Всемирной организации здравоохранения, общая заболеваемость ожирением в период с 1980 по 2008 г. удвоилась и практически достигла уровня 50%. В странах Европейского Союза в 2008 г. 23% женщин и 20% мужчин имели ожирение. Более поздние данные демонстрируют наличие избыточной массы тела в диапазоне от 30 до 70% и ожирения у 10-30% взрослых. Традиционно ожирение ассоциируется с метаболическим синдромом (мС) и определяется как значимый фактор риска возникновения сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета 2-го типа (СД 2), дислипидемии, гиперурикемии, тромбофлебита и другой патологии.
Совокупность развития различных патологических состояний, ассоциированных с ожирением, известна давно. В 1923 г. Kylin описал сочетание ожирения с гипергликемией, артериальной гипертензией (АГ) и подагрой. В 1947 г. Vague выявил взаимосвязь между «ан-дроидным» ожирением, метаболическими нарушениями, ассоциированными с СД 2 и ССЗ. В 1966 г. сочетание ожирения с инсулинорезистентностью (ИР) и компенсаторной гиперинсулинемией названо «метаболический трисиндром» (J. Camus, 1966). В последующие годы были пред-
ложены различные термины: полиметаболический синдром (P. Avogaro, 1965), синдром изобилия (A. Mehnert, 1968), Х-синдром (G. Reaven, 1988), смертельный квартет (J. Kaplan, 1989), метаболический синдром (М. Hanefeld, 1991, E. Ferrannini, 1992), гормональный метаболический синдром (Р. Bjorntorp, 1991), синдром ИР (S. Haffner, 1992), смертельный секстет (G. Enzi, 1994). К настоящему времени признан термин «метаболический синдром».
В течение многих лет использовались различные классификационные подходы для определения критериев МС (табл. 1). В последние годы наиболее часто применяют предложенные Международной федерацией диабета (IDF) [3, 15, 22]. Многообразие клинических критериев и разнородность патологии, включаемых в понятие «метаболический синдром», приводят к тому, что данный термин является вариабельным понятием, что проводить сравнение выраженности факторов риска при наличии этого состояния некорректно. Для любого клинициста очевидно, что минимальные проявления МС (окружность талии 95 см, АД 135/85 мм рт. ст., нарушение толерантности к глюкозе) не могут быть сравнимы с развернутыми
проявлениями патологии (манифестный некомпенсированный СД, артериальная гипертензия с АД до 200/90 мм рт. ст., гипертриглицеридемия до 6,7 ммоль/л и холестерин липопротеинов высокой плотности (ХЛВП) 0,3 ммоль/л, инфаркт миокарда в анамнезе, постоянная форма фибрилляции предсердий). Тем не менее при проведении научных исследований постоянно встречается понятие «метаболический синдром» без конкретизации
его проявлений и уточнения наличия составляющих компонентов.
Сегодня МС - это сочетание патологических феноменов на фоне ИР:
• ожирение (по андроидному типу с преимущественным отложением жировой ткани в области передней брюшной стенки живота);
• СД 2 или предиабет;
• артериальная гипертензия;
• дислипидемия (повышение содержания триглицеридов, снижение уровня ЛПВП в плазме крови);
• сдвиги со стороны коагуляционных свойств крови (увеличение активности ингибитора тканевого плазминогена-1, фактора фон Виллебранда, фибриногена);
• нарушение функции эндотелия (в том числе микроальбуминурия); повы-
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, общая заболеваемость ожирением в период с 1980 по 2008 г. удвоилась и практически достигла уровня 50%
1 Различные критерии метаболического синдрома
Критерии МС ИР ИМТ АД, мм рт. ст. Липидограмма Дополнительные критерии
WHO, 1998 Облигатный + 2 любых Облигатный критерий: СД, или предиабет, или ИР ИМТ >30 кг/м2 или ОТ/ОБ >0,85 (ж) >0,9 (м) >140/90 ТГ >1,7 ммоль/л ХЛПВП <0,9 ммоль/л (м) <1,0 ммоль/л (ж) МА >20 мг/мл или альбумин/креатинин >30 мг/г
EGIR, 1999 Облигатный + 2 любых Облигатный критерий: Гиперинсулинизм >95 процентили+2 ОТ >94 см (м) >80 см (ж) >140/90 ТГ >2,0 или ХЛПВП <1,0 Гл >6,1
NCEP-ATP III, 2001 3 любых Гл тощ >6,1 ммоль/л ОТ >102 (м) >88 (ж) >130/85 ТГ >1,50 ммоль/л ХЛПВП <1,0 ммоль/л (м) <1,3 ммоль/л (ж) -
AACE, 2002 3 любых Гл тощ 6,1-7,0 ммоль/л или после ГТТ >8,0 ммоль/л ОТ >102 (м) >88 (ж) или ИМТ 25 >130/85 ХЛПВП <40 мг/мл (м) <50 мг/мл (ж) в анамнезе СД 2, АГ ССЗ, СПКЯ, старение, физическая неактивность
IDF 2005 Облигатный + 2 любых >5,6 ммоль/л + 2 Облигатный критерий: ОТ >94 см (м) >80 см (ж) >130/80 ТГ >1,7 ммоль/л, ХЛПВП <1,03 ммоль/л (м) <1,29 ммоль/л (ж) -
шенное содержание мочевой кислоты в плазме крови;
• нарушение функции печени, жировая дистрофия;
• активация генерализованного воспаления [22, 40].
Согласительная группа IDF выделила ряд дополнительных параметров, ассоциированных с МС, которые были обозначены как «платиновый стандарт». Перечень параметров «платинового стандарта» включают оценку:
• атипичного распределения жира в теле с оценкой двойной рентгеновской денситометрии, компьютерной / магнитно-резонансной томографии;
• биомаркеров жировой ткани (лептин, адипонектин);
• содержания жира в печени по данным МРТ-спектроскопии;
• атерогенной дислипидемии с определением аполипопротеина В и мелких частиц липопротеинов низкой плотности;
• ИР по уровню индекса инсулина / про-инсулина натощак с использованием гомео-статической модели HOMA-IR, резистентности к инсулину по минимальной модели Бергмана, повышенного уровня свободных жирных кислот (натощак или во время теста толерантности к приему глюкозы внутрь) и значение М из клэмп-теста;
• дисгликемии по результатам теста на толерантность к глюкозе;
• нарушение сосудистой регуляции (помимо повышенного АД) с оценкой дисфункции эндотелия и микроальбуминурии;
• провоспалительного статуса по уровню С-реактивного белка высокой чувствительности (амилоида А в сыворотке крови) и уровням провоспалительных
цитокинов (а-фактор некроза опухоли, интерлейкина-6);
• протромботического состояния по уровню ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 и др. факторов свертывания (фибриноген и т. д.);
• гормональных факторов с оценкой функции оси гипофиз - надпочечники [3].
Перечисленные рекомендации имеют различную значимость. Так, например, для оценки дисгликемии после публикации критериев МС было предложено определение уровня гликозилированного гемоглобина (НьА1с), позволяющего выявить предиабет
с высокой степенью точности. Оценка ИР с использованием гомеостатической модели HOMA-IR не может быть рекомендована для анализа индивидуальных показателей ИР что обусловлено высокой вариабельностью результатов в течение нескольких дней наблюдения.
К настоящему времени предложены дополнительные маркеры МС.
• Аполипопротеины (Апо) - входят в состав холестерина липопротеинов низкой плотности (ХЛПНП) и ЛПВП. Апо А-I составляет около 30% частицы ЛПВП и способствует удалению холестерина из клеток, а Апо В - основной компонент ЛПНП, холестерина липопротеинов очень низкой плотности (оЛПНП) и хиломикро-нов - влияет на проникновение холестерина в сосудистую стенку и формирование бляшек. Доказано, что измерение Апо В и соотношений Апо А-I и Апо В/Апо А-I
имеет преимущества перед стандартными показателями липидограммы для предик-ции риска ишемической болезни сердца и может быть использован в условиях гиполипидемической терапии;
• Окисленные олПнп определены ранним маркером атеросклероза, более чувствительным чем ЛПНП и ЛПВП. Их эффект опосредован связыванием с макрофагами, последующей аккумуляцией в них холестерина и превращение в нагруженные липидами пенистые клетки.
• «Новые адипокины» - продуценты секреторно активной жировой ткани, они
включают: резистин; висфатин; внутриади-поцитный белок 30 кДа (ACRP30); белок, стимулирующий ацетилирование (ASP); липопротеиновая липаза; белок, переносящий эфиры холестерина; аполипопротеин Е (Apo E); ретинол-связывающий белок (RBP4); сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF); трансформирующий фактор роста-р (TGF -р); фактор роста гепатоцитов; инсули-ноподобный фактор роста-1 (IGF1); индуцированный NO; простациклин; белки острой фазы (гаптоглобин, а1-кислый гликопротеин); белки внеклеточного матрикса (коллаген 1, 3, 4 и 6-го типов, фибронектин; остеонектин; ламинин); матриксные металлопротеиназы 2 и 9-го типов; белок агоути и др.
Исторически МС рассматривают как фактор риска кардиальной патологии, а связь МС и сердечно-сосудистой смертности определила развитие исследований и констатацию понятия МС. Определение
Согласительная группа IDF выделила ряд дополнительных параметров, ассоциированных с МС, которые были обозначены как «платиновый стандарт»
I Ожирение и риск развития СД 2
Рисунок 2
Заболеваемость инфарктом миокарда (в зависимости от наличия СД 2)
МС включает наличие устойчивого комплекса взаимосвязанных факторов риска развития ССЗ и СД 2. Согласованное мнение международных экспертов констатирует, что лица с МС имеют вдвое больший риск развития ССЗ в течение 5-10 лет и в 5 раз больший риск манифестации СД 2 по сравнению с общей популяцией [5]. Этой проблеме посвящено огромное количество публикаций, поэтому не будем на ней подробно останавливаться.
Отметим менее традиционные патологические состояния, ассоциированные с ожирением и/или МС.
1. СД 2 или предиабет, одним из основных патогенетических факторов развития которого является ИР - составляющая МС, коррелирующая с развитием ожирения (рис. 1) [11]. В атласе IDF за 2013 г. в мире было зарегистрировано 382 млн лиц с СД, а согласно прогнозу к 2035 г. количество пациентов увеличится до 592 млн. При этом СД является бесспорным фактором риска возникновения ССЗ (рис. 2) [21, 29]. В то же время СД - одна из причин ампутаций нижних конечностей, слепоты, хронической болезни почек.
2. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - состояние, при котором наблюдается сочетание гиперандрогении и ИР. Распространенность СПКЯ колеблется в пределах 2-8% от женской популяции, в 25% является причиной аменореи, около 80% гиперандрогении у женщин обусловлено СПКЯ. Ассоциация СПКЯ с ИР и ожирением приводит к увеличению риска предиабета до 30-35%, повышению риска СД 2 до 10%, гестационного СД - в 10 раз и увеличению риска спонтанных абортов. Механизм влияния ИР на развитие СПКЯ опосредован через компенсаторную гиперсекрецию инсулина, приводящую к развитию гиперинсулинемии, гиперстимуляции яичников, гиперандрогении
(рис. 3). При этом факторами, опосредующими влияние ИР называют дефект рецепторов инсулина (эффект через инсулиновый фактор роста-1), нарушение ритма секреции выделения гонадолибери-на, усиленное фосфорилирование серина инсулиновых рецепторов, модуляцию активности фермента, участвующего в стероидогенезе (Р450С17) [25]. Косвенным доказательством роли ИР в патогенезе СПКЯ является оптимизация индексов овуляции и фертильности при снижении массы тела, сопровождающейся снижением ИР и эффективным использованием инсулинсенситайзеров (метформина, пиоглитазона) в лечении СПКЯ [24, 36].
3. В конце 90-х годов появилось понятие постменопаузального МС, что обусловлено увеличением продолжительности жизни женщин и долгим периодом жизни в периоде менопаузы, т. е. на фоне снижения продукции эстрогенов. Доказано, что эстрогены снижают аппетит
(напрямую через а-рецепторы в центрах голода и насыщения в гипоталамусе, за счет изменения секреции пептидов, регулирующих аппетит (р-эндорфины, нейропептид-У)). Метаанализ исследований за 1966-2012 гг. у женщин в периоде менопаузы свидетельствует, что отмечается рост массы тела, которое обусловлено увеличением всей жировой прослойки и висцерального жира, что повышает риск развития ССЗ, нарушений метаболизма и неблагоприятного влияния на качество жизни и сексуальную функцию [12]. Ограничение физической активности при избытке питания, снижение скорости основного обмена, увеличение глюкокортикостероидной стимуляции, избыток инсулиновых факторов роста и снижение продукции гормона роста, дефицит прогестинов и эстрогенов с относительной гиперандрогенией, дефицит витамина D приводят к росту массы тела. При этом доказательная база позволила включить терапию эстрогенами в качестве
Рисунок 3
Место ИР в патогенезе СПКЯ
нарушение цикличности ГнРГ > СПКЯ
пациентки' с нормальной массой тела
относительное относительное увеличение ГР увеличение ЛГ
увеличение яичниковых ИФРР-I
переход андрогенов в эстрогены в жировой ткани
пациентки с повышенной массой тела
инсулинорезистентность гиперинсулинемия
стимуляция ИФР-I в гранулезных клетках
паракринный эффект, ИфР-I текаклетки
1
увеличение эффекта
„^ ,„_„ , ■ ■ снижение ИФРСП-I
ЛГ и ИФР- на текаклетки увеличение свободного ИФР-I
Г
увеличение активности цитохрома Р-450с 17-а
I
увеличение секреции андрогена
Рисунок 4
Жизненный цикл жизни женщины: физиологические и патологические состояния, связанные с развитием
Генетика эпигенетика Внешняя
.............д
.Дреда__________
Низкая масса тела при рождени
Высокая масса тела при рождении
Дислипидемия
постменопауза
Andromachi Vryonidou et al. Eur J Endocrinol 2015;173:R153-R163
Рисунок 5
Взаимосвязь между уровнем общего тестостерона и ИМТ
. ir=-0.348. rxO.OSl
ф
• ф^ ф « ф
ф* »
•• ■•Г 4» Ф
♦
• •
Total testosterone, nmol/l
Vatilfcova О, Mokhort T et al
фактора, который может частично предотвратить связанное с менопаузой изменение в составе тела и связанных метаболических осложнениях, в том числе развития пре-диабета и СД 2 [19].
Менее значимыми факторами риска формирования ожирения и МС называют и другие периоды в жизни женщин. По сегодняшним представлениям [39] причиной увеличения риска развития ожирения могут быть низкая или высокая масса тела при рождении, преждевременное адренар-хе, СПКЯ, беременность и гестационный СД, постменопауза (рис. 4).
4. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин - также фактор усугубления развития МС. Повышение ИМТ более 3о кг/м2 сопровождается увеличением риска возрастного андрогенного дефицита [43]. При этом риск снижения тестостерона повышается при избыточной массе тела, ожирении, СД, АГ в 2-3 раза [30, 38] (рис. 5). В белорусской популяции отмечена обратная зависимость между уровнем общего тестостерона, ИМТ и индексом окружность талии / окружность бедер (ОТ/ОБ), и прямая зависимость с минеральной плотностью кости [38]. При этом уменьшение уровня тестостерона ниже 10,4 ммоль/л, то есть возрастной андрогенный дефицит, обусловливает повышение смертности от ССЗ и снижение выживаемости (рис. 6) [20].
5. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Согласно эпидемиологическим исследованиям ее распространенность в общей популяции колеблется в пределах от 15 до 30%, достигая 90-95% при морбидном ожирении [7]. К настоящему моменту доказана прогрессирующая эволюция НАЖБП из простого стеатоге-патоза без повреждения гепатоцитов (на-
копление триглицеридов более чем в 5% гепатоцитов) в неалкогольный стеатогепа-тит, повышение риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Ассоциация НАЖБП с ожирением, в первую очередь висцеральным, вызываемым ИР определяет при этом повышение состоянии риска возникновения ССЗ [27]. С другой стороны, именно ИР определена
Считается, что ожирение является общим фактором риска для СОАС и ИР причем особое значение имеет висцеральное распределение жира. Приблизительно две трети всех пациентов с СОАС страдают ожирением, его влияние как предиктора в 4 раза увеличивается с возрастом, и в 2 раза выше у лиц мужского пола. Об этом свидетельствуют результаты обследования
Для оценки дисгликемии после публикации критериев МС было предложено определение уровня гликозилированного гемоглобина (ША^), позволяющего выявить предиабет с высокой степенью точности
«первым ударом», инициирующим эволюцию НАЖБП в стеатогепатит [37].
6. Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) также значимо чаще регистрируют при наличии ожирения, особенно висцерального с соотношением ОТ/ 0Б>0,95 у мужчин и >0,8 - у женщин [9]. При этом увеличение ИМТ на единицу повышает риск наличия СОАС в 4 раза.
пациентов с СД и ожирением, у 86% которых было диагностировано апноэ во сне, соответствовавшее у 30,5% средней, а у 22,6% - тяжелой степени обструктивного апноэ во сне, причем тяжесть апноэ коррелировала с увеличением ИМТ [33]. СОАС является независимым фактором риска АГ инфаркта миокарда и инсульта, ассоциирован с менопаузой, дефицитом андро-
Рисунок 6
Тестостерон и кардиальное здоровье
Рисунок 7
Факторы риска канцерогенеза при СД 2 и ожирении
генов, гормона роста [13, 42]. Доказано, что при сочетании СОАС и МС отмечается синдром взаимоотягощения. Американская академия медицины сна постулирует, что следствием СОАС, диагностируемым по данным полисомнографии, являются выраженная дневная сонливость, которую нельзя объяснить другими причинами, удушье или затрудненное дыхание во время сна, периодически повторяющиеся эпизоды пробуждения, «не освежающий» сон, синдром хронической усталости, снижение концентрации внимания.
С другой стороны, у людей со средней потребностью во сне, спящих по 7 часов в сутки, обменные процессы протекают оптимальным образом и не предрасполагают к накоплению веса, тогда как 6- и 5-часовой сон вызывает прибавку массы тела. Продолжительность сна более 8-9 часов содействует появлению полноты, что несколько противоречит правилу
«спишь - не ешь - худеешь». Последнее можно объяснить наличием у пациентов расстройств сна, например, вышеупомянутого СОАС, ожирение при котором возникает практически гарантировано.
7. Связь развития рака и висцерального ожирения доказана [16]. Новые данные международного исследования, которое было опубликовано в Lancet Oncology в 2015 г., показали, что 5,4% ото всех случаев рака у женщин и 1,9% у мужчин связано с высоким ИМТ [14]. Наиболее четко зависимость прослеживается по отношению к раку пищевода, кишечника, почек, поджелудочной железы и в меньшей степени у женщин - желчного пузыря,
яичников, матки и рака молочной железы в постменопаузе. Рассчитано, что увеличение ИМТ лишь на единицу повышает риск развития рака на 3-10% для указанных локализаций [6]. Объясняя механизм развития рака, в первую очередь анализируют роль гиперинсулинемии (ГИ) (инсулинзави-симый фактор роста, определяющий рост, деление и миграцию клеток и ингибитор апоптоза). ГИ и увеличение количества инсулиновых рецепторов, характерные для ожирения и МС, ассоциированы с увеличением риска возникновения рака различных локализаций (рис. 7). При этом инсулиновый фактор роста-1, количество которого повышается при развитии ИР способствует активации различных типов инсулиновых рецепторов (А и В), что приводит к клеточной пролиферации прогрессии роста опухолевой ткани.
Дополнительные факторы риска развития рака при ожирении включают:
• изменение соотношения половых гормонов, в том числе посредством преобразования предшественников андрогенов в эстрогены и других стероидных гормонов (дигидроэпиандростендиона);
• гастроэзофагеальный рефлюкс с отрыжкой и выбросом в пищевод желудочных кислот (потенциальное развитие рака пищевода);
• различные инфекции (например, хеликобактер) и изменение микробиоты кишечника;
• нарушение иммунной системы и активации воспаления;
• нарушения формирования цера-мидов - продуктов ферментативного
гидролиза сфингомиелина, состоящих из сфингозина и жирно-кислотного остатка, соединенных амидной связью и способных ингибировать клеточную пролиферацию и стимулировать апоптоз;
• полипрагмазию;
• гормональную активность жировой ткани [17, 18].
8. Кишечная микробиота, согласно современным представлениям, является фактором, ассоциированным с МС. Спорным остается вопрос о первичности нарушений: пища, потребляемая лицами с ожирением (избыток жиров и легкоусвояемых углеводов), приводит к нарушениям микрофлоры, или нарушения микробиоты сопровождаются метаболическими нарушениями, усугубляющими риски прогрессии МС. Микробиота может оказывать влияние на метаболизм хозяина через многочисленные механизмы, включая липо-полисахариды (ЛПС), жирные и желчные кислоты (рис. 8) [5]. ЛПС наружной мембраны грамотрицательных бактерий, связываясь с рецепторами ^4 кишечника, через провоспалительные сигнальные пути активируют низкодифференцированное воспаление, в результате чего снижается чувствительность к инсулину. Жирные кислоты. Бактерии толстого кишечника подвергают ферментации пищевые волокна на короткие цепи жирных кислот (в основном бутирата, ацетата и пропио-ната). Ацетат и пропионат используются в качестве основы для глюконеогенеза и липогенеза в печени, тогда как бути-рат является важным энергетическим субстратом для клеток слизистой оболочки толстого кишечника. Кроме того, короткие жирные кислоты, связываясь с рецепторами G-белка иммунных клеток, приводят к снижению воспаления в эн-тероэндокринных 1клетках, увеличению GLP1 (глюкагоноподобного пептида-1)
Согласованное мнение международных экспертов констатирует, что лица с МС имеют вдвое больший риск развития ООЗ в течение 5-10 лет и в 5 раз больший риск манифестации СД 2 по сравнению с общей популяцией
ЛИЦаЯ Критерии МЗО
Критерии 1 NCEP Adult panel III Meigs J.B. et al * Meigs J.B . et al.** Wildman R.P . et al . Karelis A.D. et al. Aguilaг-Salinas О. Д. et а1.
АД, мм рт. ст. >130/85 >130/85 или терапия - >130/85 или терапия - <140/90 или терапия
ТГ ммоль/л >1,7 >1,7 - >1,7 >1,7 -
ХЛПНП, ммоль/л - - - - <1,6 или отсутствие терапии -
ХЛПВП, ммоль/л <1,03 (м) <1,29 (ж) <1,04 (м) <1,3 (ж) - <1,03 (м) <1,29 (ж) >1,3 или отсутствие терапии >1,04
ОХ, ммоль/л - - - - >5,2 или отсутствие терапии -
Глюкоза натощак, ммоль/л >5,6 >5,6 или терапия - >5,5 или терапия - <7,0 или отсутствие терапии
НОМА-^ - - <75 перцентили >90 перцентили <1,95 -
Дополнительные критерии OT >102 см (м) >88 см (ж) OT >102 см (м) >88 см (ж) - СРБ > 90 перцентили - -
Выбор критериев (к-во) Менее 3 Менее 3 Все перечисленное Менее 2 4 или более Все перечисленное
и nem^aYY повышая чувствительность к инсулину.
Желчные кислоты. Первичные желчные кислоты производятся в печени, а также рециркулируют в печень из кишечника. Тем не менее бактерии кишечника способствуют деконъюгации первичных желчных кислот, что препятствует их рециркуляции, и далее подвергают их метаболизму до средних или вторичных желчных кислот. Вторичные желчные кислоты связываются с белками рецептора G (TGR5), что приводит к увеличению расхода энергии в мышцах и секреции GLP1 в энтероэндокринных 1-клетках и повышению чувствительности к инсулину.
Несмотря на приведенные факты негативного влияния ожирения на здоровье, у ряда лиц с ожирением кардиометаболи-ческие осложнения отсутствуют. В 1982 г. для определения этой категории пациентов был предложен термин «метаболически здоровое ожирение» («metabolically healthy obesity» (МЗО)). мЗо характеризуется меньшим объемом висцеральных жировых депо, менее выраженной инфильтрацией жировой ткани макрофагами, меньшим размером адипоцитов, меньшей активностью в отношении адипоцитокинов [23]. Известно, что висцеральная жировая ткань, расположенная в сальнике и вокруг органов брюшной полости, является эндокринным органом, но в настоящее время доказано, что при ожирении жировые депо формируются не только в виде поверхностного подкожно-жирового депо туловища (надфасциальное расположение жира), но также в сердце (интра-
кардиальные), печени, почечном синусе, поджелудочной железе, между мышцами (межмышечные), в области шеи (церви-кальные). Жировая ткань поверхностных подкожных депо обладает минимальной адипокиновой активностью, а глубоко расположенная подкожная жировая ткань занимает промежуточное положение между висцеральной и поверхностно-подкожной.
Известно, что основная масса жировой ткани представлена белой жировой тканью, которая состоит из зрелых адипоцитов, стромального сосудистого комплекса, включающего преадипоциты, фибробласты, клетки эндотелия и гладкой мускулатуры, а также клетки иммунной системы (макрофаги, лимфоциты, дендритные клетки, эозино-филы, мастоциты) и обладает способностью секретировать биологически-активные вещества, оказывающие влияние на метаболизм. Избыточное питание сопровождается ремоделированием жировой ткани: развиваются гипертрофия адипоцитов, фиброз внеклеточного матрикса, нарушение ангиогенеза, инфильтрация нейтрофилами и Т1-макрофагами, которые также являются источником избыточной продукции провос-палительных цитокинов, что способствует формированию МС [1]. Бурая жировая ткань у взрослых располагается в межлопаточной области, вдоль крупных сосудов грудной и брюшной полостей, легко мобилизуется в затылочной области шеи для обеспечения энергетических потребностей организма и является важным фактором терморегуляции. Масса бурой жировой ткани у взрослых весьма незначительна - 0,1 % от массы
тела. В последние годы установлено, что белая жировая ткань содержит бежевые клетки, обладающие рядом свойств бурых адипоцитов, что может быть одним из факторов формирования МЗО [34]. Недавние исследования показали, что физические упражнения влекут за собой выделение гормона иризина, который способствует превращению белых адипоцитов в бурые и препятствует развитию метаболически нездорового ожирения.
МЗО может быть следствием особенностей образа жизни (питание, физическая активность), генетических особенностей, предопределяющих структуру и локализацию распределения жировой ткани, структуру мышечной ткани, особенности состава кишечной микробиоты и др.
В течение последних лет появляются публикации, противоречащие устоявшейся точке зрения о взаимосвязи ожирения и кардиальной смертности. Так, в исследовании National Health and Nutrition Examination Survey с 1988 по 2011 гг. было включено 30 400 пациентов, из которых 3 388 имели ССЗ, причем 64% были с нормальной массой тела [35]. При этом определена взаимосвязь смерти от ССЗ и других факторов риска, в том числе курения. Аналогичные результаты о парадоксальном влиянии ожирения получены и в других исследованиях [2, 8].
В обзоре C.M. Phillips выявлены различные критерии определения МЗО, которые не позволяют неоднозначно оценивать это состояние и частично перекликаются с определением МС (табл. 2) [31]. Истинное МЗО, при котором не выявляются
ОбИаЭ Критерии МЗО [38]
Показатель Более жесткие критерии Менее жесткие критерии
Артериальное давление Систолическое АД >130 мм рт. ст., или диастолическое АД >85 мм рт. ст., или прием антигипертензивных препаратов Систолическое АД >140 мм рт. ст., или диастолическое АД >90 мм рт. ст., или прием антигипертензивных препаратов
Показатели гликемии Натощак >6,1 ммоль/л, или ненатощак >7,0 ммоль/л, или использование антигипергликемической терапии Натощак >7,0 ммоль/л, или ненатощак >7,8 ммоль/л, или использование антигипергликемической терапии
Снижение ЛПВП <1,03 ммоль/л у мужчин, или <1.30 ммоль/л у женщин, или прием гиполипидемических средств <1,03 ммоль/л у мужчин, или <1,30 ммоль/л у женщин, или прием гиполипидемических средств
Повышение триглицеридов >1,70 ммоль/л или прием понижающих медикаментов >1,70 ммоль/л или прием понижающих медикаментов
Диагноз ССЗ + +
клинические и субклинические факторы риска, - редкое состояние, а его распространенность не превышает 3-6% среди пациентов с ИМТ >30 кг/м2 [10].
Данные о распространенности МЗО весьма вариабельны. В проекте программы BioSHaREEU по здоровому ожирению (Healthy Obese Project), по данным 10 ко-гортных исследований, выполненных в 8 странах Евросоюза, в исследование было включено 163 157 человек. Для выделения МЗО использовали критерии различной жесткости (табл. 3), согласно которым стандратизированный по возрасту показатель МЗО колебался от 7 до 28% у женщин и от 2 до 19% - у мужчин [38]. Распространенность ожирения, по данным исследования, варьировала в различных национальных когортах в диапазоне от 11,6 до 26,3% (в среднем 17%, в том числе 11 465 мужчин и 16 612 женщин). Частота МС также была весьма различна - от 24% до 78% в различных национальных когортах.
По мнению большинства авторов, МЗО эволюционирует, но скорость его изменений различается в зависимости от популяционных особенностей, возраста и критериев, определяющих МЗО, а также количества выявляемых у индивидуума факторов и длительности наблюдения [26, 28]. Но существуют и противоположные данные, свидетельствующие об отсутствии роста кардиометаболического риска [22], хотя большинство исследований все-таки подтверждают точку зрения о том, что МЗО - временное, переходное состояние от нормы к патологии, т. е. к МС.
До настоящего времени не существует единой точки зрения по оценке значимости выделения фенотипа МЗО [1]. В последние годы активизировались исследования, посвященные этой проблеме, но общепринятого определения фенотипа МЗО с учетом идентифицированных детерминант метаболического здоровья не существует.
Необходимо проведение рандомизированных контролируемых исследований с целью определения эволюции МЗО и оценки эффективности интервенционных методов по коррекции образа жизни и лекарственной терапии МЗО.
В заключение необходимо отметить, что проблема ожирения и МС остается актуальной, а современные знания позволяют планировать потенциально новые, патогенетически обоснованные подходы к коррекции массы тела и его эволюции из МЗО в классический МС.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Романцова Т.И. Альманах клинической медицины // 2015. - Т. 13, № 21 - С. 75-87.
2. Aguilar-Salinas C.A., Garcia E.G., Robles L., et al. // JCEM. - 2008. - Vol. 93, N10. - P. 4075-4079.
3. AlbertiK.G., Zimmet P., Shaw J. //Lancet. - 2005. -ЛЙ66. - P. 1059 - 1062.
4. Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M., et al. // Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. - 2009. - Vol. 120, N16. - P. 1640-1645.
5. Allin K.H., Nielsen T., Pedersen O. // Eur. J. Endocrinol. - 2015. - Vol. 172. - P. 167-177.
6. Arnold M., Pandeya N., Byrnes G., et al. // Lancet Oncology. - 2015. - N16. - P. 36-46.
7. Angelico F, Del Ben M, Conti R., et al. // JCEM. -2005. - Vol. 90, N3. - P. 1578-1582. 8. Banack H.R., Kaufman J.S. // Prev Med. - 2014. - N62. - P. 96-102.
9. Bennet L.S., Barbour C., Langford B., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 159, N6. -P. 1884-1890.
10. Brown R.E., Kuk J.L. // Obes. Rev. - 2015. - Vol. 16, N1. - P. 77-87.
11. Chan J.M., Rimm E.B., Colditz G.A., et al. // Diabetes Care. - 1994. - Vol. 17, N9. - P. 961-969.
12. Davis S.R., Castelo-Branco C., ChedrauiP., et al. // Climacteric. - 2012. - Vol. 15, N5. - P. 419-429.
13. Drager L.F, Togeiro S.M., Polotsky ИУ, Lorenzi-Filho G. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 62, N7. -P. 569-576.
14. Eveno C., Parc Y, Laurent A.., et al. // Lancet Oncology. - 2015. - P. 1470-2045.
15. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. - 2001. - Vol. 285, N19. - P. 2486-2497.
16. Flegal K.M., Carroll M.D., Kit B.K., Ogden C.L. // JAMA. - 2012. - N307. - P. 491-497.
17. Gallagher E.J., Fierz X, Ferguso R.D., LeRoith D. // Therapy Endocr. Pract. - 2010. - Vol. 16, N5. -P. 864-873.
18. Garg S.K., MaurerH., Reed K, Selagamsetty R. // Diabetes Obes. Metab. - 2014. - Vol. 16, N2. -P. 97-110.
19. Goodman N.F, Cobin R.H., Ginzburg S.B., et al. // Endocr. Pract. - 2011. - N17(Suppl. 6). - P. 1-25.
20. Hackett G., Kirby M., Sinclair A.J. // Int. J. Endocrinol. - 2014. - Article ID 143763. - P. 10.
21. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T., et al. // NEJM. - 1998. - Vol. 339, N4. - P. 229-234.
22. Hinnouho G.M., CzernichowS., DugravotA., et al. // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, N8. - P. 2294-3000.
23. Karelis A.D., Brochu M, Rabasa-Lhoret R. // Diabetes Metab. - 2004. - Vol. 30, N6. - P. 569-572.
24. Ladson G, Dodson W.C, Sweet S.D., et al. // Fertil Steril. - 2011. - N95. - P. 1059-1066.
25. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., et al. // JCEM. - 2013. - Vol. 98, N12. - P. 4565-4592.
26. Li S, Chen W, Srinivasan S.R., Xu J, Berenson G.S. // Am. J. Epidemiol. - 2012. - N176 (Suppl. 7). - P. 142-149.
27. Loria P., Lonardo A, BellentaniS., et al. // Nutrition Metabolism Cardiovascular Diseases. - 2007. - Vol. 17, N9. - P. 684-698.
28. Luo D., Liu .F, LiX, et al. // Endocrine. - 2014. -N9. - P. 23-33.
29. Meigs J.B., Wilson P.W., FoxC.S, et al. // JCEM. -2006. - Vol. 91, N8. - P. 2906-2912.
30. Mulligant T, Frick M.F, Zuraw Q.C., et al. // Int. J. Clin. Pract. - 2006. - Vol. 60, N7. - P. 762-769.
31. Phillips C.M. // Rev. Endocr. Metab. Disord. -2013. - Vol. 14, N3. - P. 219-227.
32. Romero-Corral A., Caples S., Lopez-Jimenez: F, Somers M. // Chest. - 2010. - Vol. 137, N3. - P. 711-719.
33. Rosen E.D., Spiegelman B.M. // Cell. - 2014. -Vol. 156,NN1-2. - P. 20-44.
34. Stokes A, Preston S. // Obesity. - 2015. - N12. -P. 2485-2490.
35. Tang T., Lord J.M., Norman R.J., et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. - N5. -CD003-053.
36. Van der Poorten D, Milner K.L., Hui J, et al. // Hepatology. - 2009. - Vol. 49, N6. - P. 1926-1934.
37. Vasilkova O., Mokhort T., Sanec I., et al. // Clin. Chem. Lab. - 2011. - Med 49. - P. 99-103.
38. Vliet-Ostaptchouk J.V., Nuotio ML, Slagter S.N., et al. // BMC Endocrine Disorders. - 2014. - P. 14-29.
39. Vryonidou A., Paschou S.A., Giovanna Muscogiun M.A., et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2015. - N173. - P. 153-163.
40. WildmanR.P., MuntnerP., ReynoldsK., et al. // Arch. Intern. Med. - 2008. - Vol. 168, N15. - P. 1617-1624.
41. Wolk R., Somers V.K. // Diabetes Obes. Metab. -2006. - Vol. 8, N3. - P. 250-260.
42. Wu FC.W., Tajar A, Beynon J.M., et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. - N363. - P. 123-135.
Поступила 16.02.2016 г.
