CC BY
10
ный фиброз. Цирроз печени был выявлен у 18 (31,6%) из 57 детей с врожденным хроническим ЦМВ-гепатитом.
Клинические проявления и биохимические показатели при врожденном хроническом ЦМВ-гепатите также были типичными (табл. 3).
Таким образом, можно говорить о том, что в случае врожденной ЦМВ-инфекции у детей цитомегаловирус может оказывать гепатотропное действие, что подтверждается результатами клинико-лабораторного обследования, в том числе и обнаружением ДНК ЦМВ методом ПЦР и антигенов цитомегаловируса (СМУ-1-А) методом ИГХ с использованием моноклональных антител (клон QB1/06) в гепатоцитах.
Врожденный ЦМВ-гепатит всегда развивается как первично-хронический процесс. У всех обследованных нами детей поражение печени сочеталось с другими пороками развития, наиболее часто выявлялась атрезия желчевыводящих путей. Обращает на себя внимание выраженная циррозогенная направленность врожденного процесса — почти в половине случаев были диагностированы признаки цирроза печени, что не было выявлено ни у одного больного с приобретенным хроническим цито-мегаловирусным гепатитом.
Выводы
1. Цитомегаловирус обладает гепатотропным действием, что подтверждается выявлением позднего антигена (СМУ-1.А) иммуногистохимическим методом с использованием моноклональных антител (клон QB1/06) и ДНК СМУ в гепатоцитах всех обследованных больных.
2. Острый цитомегаловирусный гепатит проявляется повышением температуры, симптомами интоксикации, желтухой, гепатоспленомегалией, повышением уровня билирубина и активности трансаминаз.
3. Хронический цитомегаловирусный гепатит проявляется желтухой, гепатоспленомегалией, внепеченочными знаками, геморрагическим синдромом, повышением уровня трансаминаз и билирубина, снижением уровня
общего белка, альбуминов, протромбинового индекса, изменениями ультразвуковой картины, морфологическими изменениями.
4. У наблюдаемых нами больных (n = 92) цитомегаловирусный гепатит в 61% случаев имел врожденный, а в 39% — приобретенный характер.
5. Среди детей с приобретенным цитомегаловирусным гепатитом в 43% наблюдался первично-хронический гепатит, а у 57% имел место начальный манифестный гепатит, который у 2/3 больных приобретал хроническое течение.
6. У всех детей с врожденным цитомегаловирусным гепатитом поражение печени сочеталось с изменениями со стороны других органов и систем, среди которых наиболее часто встречалось поражение желчевыводящих путей с формированием пороков развития (атрезии и кисты) (88%).
Литература:
1. Нисевич Н. И. Вирусный гепатит / В кн.: Руководство по инфекционным болезням у детей (под ред. С. Д. Носова). — М., 1980. — С. 521—551.
2. Учайкин В. Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. — 809 с.
3. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. — 864 с.
4. Varani S. Cytomegalovirus as a hepatotropic virus / S. Varani, M. P. Landini // Clin. Lab. — 2002. — V. 48. — Р. 39—44.
5. Fibrosing cholestatic hepatitis-like syndrome in hepatitis B virus-negative and hepatitis C virus-negative renal transplant recipients / Е. Munoz de-Bustillo et al. // Am. J. Kidney. Dis. — 2001. — V. 38. — Р. 640—645.
6. Paya C. V. Cytomegalovirus hepatitis in liver transplantations / C. V. Paya, P. E. Hermans, R. H. Wiesner // J. Infect. Dis. — 1989. — V. 1 60. — Р. 752.
7. Классификация хронического гепатита: диагностика, определение степени тяжести и стадии течения / V. Desmet et al. // Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — № 2. — 1995. — С. 38—45.
8. Учайкин В. Ф. Оценка течения хронического гепатита у детей / В. Ф. Учайкин, Т. В. Чередниченко, А. Г. Писарев // Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — № 2. — 2000. — С. 48—53.
Отдаленные результаты интЕРФЕРОнотЕРАпии у детей с хроническим гепатитом В
В. Ф. Учайкин, Т. В. Чередниченко, Г. В. Чаплыгина, О. Б. Ковалев, В. А. Конев
ГОУ ВПО Российский ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА, МОСКВА
Под наблюдением находились 84 ребенка в возрасте от 2 до 15 лет, больных ХГВ. Лечение интерфероном-альфа 2Ь — вифе-роном получили 30 больных (основная группа), остальные 54 ребенка не получали никакой противовирусной или иммуномо-дулирующей терапии и составили группу контроля. Сравнительное наблюдение было начато с момента регистрации длительной ремиссии (в течение 2-х лет) у леченных вифероном больных. Срок наблюдения до 5 лет.
Виферонотерапия при ХГВ у детей способствует в 50% случаев сохранению многолетней полной ремиссии (срок наблюдения 6 лет). При достижении биохимической неполной ремиссии после лечения вифероном в последующем еще в 25% возникает полная стабильная ремиссия. У детей с ХГВ, не получавших терапию интерфероном, но с установившейся биохимической ремиссией таковая может продолжаться несколько лет (в наших наблюдениях в течение 5 лет), однако, как и при биохимической ремиссии, так и при констатации различной степени активности процесса у детей, не леченных интерфероном, не происходило прекращения репликации НВ-вируса.
Ключевые слова: хронический гепатит В, интерферонотерапия, виферон, ремиссия, дети
■ В. Ф. УчАйкин и др. Отлаленные результаты интерферонотерапии у летей с хроническим гепатитом В
Advances expected in remote future from interferon treatment of children/infants suffering from chronic hepatitis
UchavKin V. F., ChereDnicnenKo T. V., Cuapugina G. V., Kovalyov O. B. and Konev V. A.
COB VPD Russian State MedicaL University Ministry of Pubuc Heaun of Russian FedeRAtion, Moscow
Eighty four children/infants (from 2 to 15 years of age) who suffered from chronic hepatitis B were kept under observation. Out of this number thirty patients (bulk) were treated with interferon-alpha 2b-viferon and the remaining fifty four patients (group of controls) were not given any antiviral or immunomodulating cure. Comparative observation was started from the instant prolonged remission has been noted (over a period of two years) in the patients treated with viferon. The observation period lasted for up to five years.
In 50 % instances viferon treatment of children/infants who suffered from chronic hepatitis B encourages complete remission for many years (observation period lasts for six years). After complete biochemical remission has been attained, an additional twenty five per cent patients treated with viferon are likely to subsequently exhibit complete and stable remission. Children/infants suffering from chronic hepatitis B (those who were not cured with interferon) may exhibit stable biochemical remission that may continue for years (up to five years according to the observation results obtained). However, in cases of biochemical remission and establishment of different degrees of intensity of the process in children/infants not treated with interferon replication of the HB-virus did not cease. Key words: chronic hepatitis B, interferon treatment, viferon, remission, children/infants
Хронический гепатит В (ХГВ) сохраняет свою актуальность как серьезная патология печени у взрослых и детей. По данным официальной статистики в Российской Федерации на ХГВ приходится около 1/3 всего количества хронических вирусных гепатитов [1]. Так, в РФ в 2005 г. зарегистрировано 68 333 случая хронических вирусных гепатитов, в том числе у детей — 10 630. Однако можно полагать, что больных ХГВ значительно больше, нежели по данным государственной статистики. Это обусловлено тем, что в силу мягкого течения данное заболевание далеко не всегда обнаруживается и нередко выявляется при случайных обстоятельствах, например, при обследовании по контакту с человеком, заболевшим острым гепатитом, при госпитализации по поводу других заболеваний в стационар и т. д.
Проводимая более 10 лет вакцинация населения против гепатита В (ГВ), в том числе и в рамках Национального календаря прививок, начиная с 2002 г. приводит к неуклонному снижению частоты преимущественно острых форм ГВ. Между тем большим источником инфицирования вирусом ГВ являются так называемые вирусоносите-ли, особенно с учетом того, что сегодня обязательной вакцинации против ГВ подлежат дети первого года жизни и подростки 13 лет без последующей ревакцинации. Например, в 2005 г. в России было зарегистрировано 72 678 новых случаев носительства НВ-вируса, а среди детей таковых оказалось 1877. Все это дает основание утверждать, что еще не скоро исчезнет проблема ХГВ.
Особенно неблагоприятной считается ситуация с инфицированием НВ-вирусом и последующим развитием хронического гепатита В в раннем возрасте. Показано, что цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома у взрослых людей чаще наблюдается в тех случаях, когда НВ-вирусная инфекция возникала в раннем возрасте [2].
Главным аспектом проблемы ХГВ является терапия заболевания. В течение многих лет основным препаратом для лечения ХГВ считается интерферон-альфа (ИФН-аль-фа), его рекомбинантная форма. Также применяется нук-леозидный аналог — ламивудин, но в меньшей степени, особенно у детей.
Согласно данным различных групп клиницистов, при использовании ИФН-альфа парентерально, большей частью курсом в течение 6 месяцев, стабильная ремиссия
достигается при ХГВ с частотой 25—30% [3, 4]. У детей с ХГВ после 6-месячного курса виферонотерапии (ИНФ-альфа в свечах) стабильная ремиссия наступает в 50% случаев [5]. Как долго сохраняется устойчивый положительный результат после интерферонотерапии, однозначного мнения нет. Между тем с отдаленными результатами терапии ИФН-альфа связывают как целесообразность таковой, так и прогноз течения ХГВ. Освещение этого вопроса имеет принципиальное значение.
С учетом вышеизложенного целью данной работы было изучение отдаленных результатов интерферонотера-пии у детей с ХГВ.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 84 ребенка в возрасте от 2 до 15 лет, больные ХГВ. Мальчиков было 43, девочек — 41. Верификация НВ-вирусной этиологии хронического гепатита осуществлялась путем обнаружения в сыворотке крови маркеров НВэАд, НВеАд, апИ-НВе, апН-НВеог методом ИФА, при невыявлении маркеров гепатита D и гепатита С. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводилась идентификация в сыворотке крови ДНК НВУ. Использовались тест-системы «АВВОТТ», «РОШ-Москва», диагностические системы «Ампликор». Лечение интерфероном-альфа получили 30 больных (основная группа), остальные 54 ребенка не получали никакой противовирусной или иммуномодули-рующей терапии и составили группу контроля. Мы использовали отечественный интерферон альфа 2Ь — ви-ферон, который является неинвазивным, щадящим препаратом в виде ректальных свечей [6]. Согласно современным программам лечения вирусных гепатитов, виферон назначали больным ХГВ при наличии повышения активности трансаминаз (АлАТ и АсАТ ) и обнаружении в сыворотке крови маркеров репликации НВ-вируса (НВеАд и/или ДНК НВУ). Суточная доза ИФН-альфа рассчитывалась, исходя из 3 млн МЕ/м2 площади тела ребенка, при этом таковая колебалась от 1,5 млн МЕ до 5 млн МЕ. Схема лечения: первые 2 недели виферон вводился ежедневно 2 раза в сутки в равных долях, далее в течение 5,5 мес. препарат назначался 3 раза в неделю. Таким образом, курс лечения длился 6 мес.
Сравнительное наблюдение было начато с момента регистрации длительной ремиссии (в течение 2-х лет) у леченных вифероном больных.
Мы посчитали целесообразным начать наблюдение больных с ХГВ не леченных (группа контроля) и леченных интерфероном спустя два года по окончании терапии у последних. В течение этих двух лет дети, пролеченные ви-фероном, никакой терапии не получали, следовательно, находились в равных условиях с больными группы контроля. Таким образом, имелась возможность оценить устойчивость эффекта проведенной интерферонотерапии.
Срок наблюдения до 5 лет.
Результаты и их обсуждение
Длительность собственно ХГВ отмечалась от 2,5
до 12 лет.
Наиболее вероятные пути инфицирования были установлены у 43 больных (51,2%): трансфузии цельной крови и плазмы — у 5, операции — у 7, инъекции лечебных препаратов — у 6, перинатальное инфицирование — у 12, контакт в семье — у 13 детей. У 41 больного путь заражения вирусом гепатита В не удалось выяснить (48,8%). У этих детей инфицирование, скорее всего, произошло в результате так называемого бытового контакта, когда явный источник отсутствует. Перинатальный путь инфицирования составил только 14,2%, что, на первый взгляд, не согласуется с общепринятым мнением о преобладании перинатального инфицирования больных ХГВ. Теоретически, конечно, нельзя исключить, что дети с не установленным источником инфицирования инфицированы перинатально, поскольку большинство из них не обследовались на маркеры вируса гепатита В с рождения. То же можно сказать и в отношении тех детей, которые инфицированы при семейном контакте. Очевидно, что наличие источника НВ-вируса в семье не исключает возможность заражения ребенка в перинатальном периоде. Более доказанным можно считать заражение в момент переливания крови (5,9%) и оперативных вмешательств (8,3%), инъекций. Но, во-первых, такие больные среди наших детей составили всего 21,4%, а, во-вторых, наличие парентерального источника все равно не исключает возможность перинатального инфицирования. Таким образом, наши данные не исключают общепринятого положения, что хронический гепатит В у детей формируется в исходе перинатального инфицирования.
У детей, пролеченных вифероном, при назначении такового ситуация отмечалась «стандартная»: у всех детей уровень активности трансаминаз в крови превышал нормальные показатели в 2—5 раз; выявлялись либо НВеАд, либо ДНК НВУ при наличии постоянной НВэ-антигенемии и клинической картине в виде гепатолиенального синдрома у большинства больных.
На момент начала сравнительного наблюдения из 30 больных основной группы полная (биохимическая и
вирусологическая) длительная (в течение 2 лет) ремиссия имелась у 14 и длительная биохимическая — у 16 детей.
Состояние детей оценивалось как хорошее или удовлетворительное. Жалоб практически не было. Дети посещали детский сад и школу, учились вполне удовлетворительно. При осмотре желтухи не было, у отдельных детей имелись по 1 —2 элемента телеангиэктазий. Печень находилась в подреберье или пальпировалась ниже реберного края на 1—1,5 см плотно-эластичной или плотноватой консистенции. Селезенка ни у кого не выступала из подреберья.
При ежегодном в течение последующих 4 лет обследовании показатели АлАТ и АсАТ сохранялись на нормальном уровне.
В эти же сроки ни у кого из больных не обнаруживали в сыворотке крови НВеАд, у 10 из 10 обследованных имелись анти-НВе. В начале наблюдения исследование на ДНК НВУ было осуществлено лишь у 7 больных — результаты были отрицательными. На 2 и 3 году на ДНК НВУ обследованы 5 больных с отрицательным результатом. На 4-ом году при наличии анти-НВе у 7 из обследованных ДНК НВУ не обнаружена ни в одном случае. Следовательно, в 50% случаев (в 7 из 14) доказано наблюдалось сохранение полной ремиссии с момента ее наступления в течение 6 лет.
Через 3 года наблюдения у двух больных с исчезновением ДНК НВУ перестал выявляться и НВэАд.
В другой подгруппе основной группы у 16 больных к началу сравнительного наблюдения установилась, как указывалось выше, длительная биохимическая ремиссия. Состояние детей было вполне удовлетворительным. Никаких жалоб ими не предъявлялось. Кожные покровы были нормальной окраски, у 3 детей отмечались единичные те-леангиэктазии на лице или верхних конечностях. Размеры печени имели тенденцию к нормализации. Если в начале у всех больных печень выступала из подреберья на 1 —
3 см, то к 3—4 году сравнительного наблюдения печень пальпировалась или у края реберной дуги, или на 1 см ниже, плотноэластической консистенции. Селезенка не выступала из подреберья за весь период наблюдения.
Показатели АлАТ и АсАТ в течение последующих
4 лет наблюдения сохранялись в пределах нормы. Состояние репликативной активности у больных этой подгруппы было следующим: из 14 обследованных на систему «е» НВеАд обнаружен у 12; у 2 — анти-НВе; у 8 обследованных была выявлена ДНК НВУ. Таким образом, в начале сравнительного наблюдения у большинства детей этой подгруппы документировалась репликация НВ-вируса. Однако в дальнейшем, через 2, 3 и 4 года ДНК НВУ «потеряли» 4 из 8 больных.
В итоге через 4 года от момента констатации длительной биохимической ремиссии у 4 из 16 больных, что составило 25%, зарегистрировано становление полной ремиссии.
Таблица 1. Показатели АлАТ и АсАТ у больных с ХГВ контрольной группы
Биохимические показатели Сроки наблюдения
Исходные, п = 14 1 год, п = 10 2 год, п = 5 3 год, п = 5 4 год, п = 6 5 год, п = 8
АлАТ 74,0 ± 11,0 102,6 ± 39,0 110,0 ± 6,2 52,0 ± 6,2 55,3 ± 14,7 64,0 ± 13,8
АсАТ 59,8 ± 5,2 84,2 ± 21,0 79,3 ± 30,0 50,0 ± 1,8 47,3 ± 10,0 52,3 ± 13,0
Таким образом, в отдаленном катамнезе (более 5 лет) из 30 детей с ХГВ, леченных вифероном, в 50% случаев (у 7 из 14) документировано сохранение полной ремиссии, а в 25% (у 4 из 16 больных) с исходно биохимической ремиссией наступила полная ремиссия (при нормальных уровнях трансаминаз перестала выявляться ДНК НВУ).
В контрольной группе больных ХГВ в начале сравнительного наблюдения отмечалась следующая ситуация: у 6 больных — полная ремиссия, у 1 6 — биохимическая, а у остальных 32 больных имелась активность, которая согласно классификации расценивалась как минимальная — у 14, низкая — у 8, умеренная — у 9 и высокая — у одного больного. Следовательно, у всех, за исключением 6 детей, в контрольной группе в начале наблюдения имелась активность процесса.
У 6 детей (11%) с полной ремиссией состояние было удовлетворительным, в начале наблюдения и в последующие 4 года биохимические показатели сохранялись нормальными, однако у 2 детей (3,7%) через 3 года стала вновь обнаруживаться ДНК НВУ, хотя показатели АлАТ и АсАТ не превышали нормы.
У детей с ХГВ контрольной группы с изначальной биохимической ремиссией таковая удерживалась в последующие 4 года. Так, исходно уровни АлАТ и АсАТ составляли 47,0 ± 0,88 Ед/л и 44,2 ± 3,0 Ед/л, а через 4 года таковые равнялись 45,5 + 6,8 Ед/л и 35,3 + 4,32 Ед/л соответственно. Репликация НВ-вируса документирована в начале у 14 больных (86,8%), из них у 6 (37,2%) выявлялся НВеАд и у 8 (49,6%) обнаруживалась ДНК НВУ. Через 2, 3, 4 года ДНК НВУ обнаруживалась у всех 10 из 10 обследованных.
Следовательно, в течение 5 лет в контрольной группе у больных с биохимической ремиссией не прекратилась репликация НВ-вируса.
У всех детей с ХГВ контрольной группы с активностью процесса состояние в целом было удовлетворительным. Лишь в отдельных случаях отмечались признаки астенического синдрома (повышенная раздражительность, утомляемость, слабая успеваемость в школе), а также внепеченочные знаки в виде 1 —3 элементов телеангиэк-тазий на лице и верхних конечностях. Ни у кого не было желтухи. Печень пальпировалась у всех ниже реберного края на 1 —3 см, в основном отмечалась плотноватая консистенция органа, селезенка была мягкой консистенции и выступала из подреберья на 0,5—1,5 см.
У больных контрольной группы с исходно минимальной активностью таковая монотонно сохранялась в течение последующих 5 лет. Как видно из данных таблицы 1, в начале наблюдения показатели АлАТ и АсАТ составляли 74,0 + 11 Ед/л и 59,8 + 5,2 Ед/л, а через 5 лет они равнялись 64,0 + 13,8 Ед/л и 52,3 + 13,0 Ед/л соответственно.
На рисунке 1 видно, что на фоне устойчиво нормальных показателей АлАТ у леченных вифероном больных у больных контрольной группы (с изначально минимальной активностью) постоянно в течение 5 лет были повышены величины АлАТ. Графическое сравнение биохимической активности этих групп было сделано ввиду количественно равного состава таковых.
Состояние репликации НВ-вируса в начале наблюдения у больных ХГВ контрольной группы с минимальной активностью констатировано у 6 обследованных (у 3 имелся НВеАд и еще у 3 — ДНК НВУ), у 4 больных были обнаружены анти-НВе в отсутствии НВеАд и не обследованных на ДНК НВУ. В последующие годы ни у кого не исчезла ДНК НВУ, а через 4 и 5 лет у всех 6 обследованных выявлялась ДНК НВУ. Следовательно, у больных контрольной группы с минимальной активностью в течение 5 лет сохранялась и репликация возбудителя, и биохимическая активность. Титры ДНК НВУ колебались от 1:10 до 1 : 100.
Динамика процесса при ХГВ в контрольной группе с низкой и умеренной активностью исходно имела отчетливую тенденцию к снижению уровня активности, по данным АлАТ и АсАТ.
АлАТ, ЕД/л
Исхадные 2 г 4 г 5 лет
Сроки наблюдения
Рисунок 1. Показатели АлАТ у больных ХГВ с длительной ремиссией после лечения вифероном (I) и у больных контрольной группы (II)
■ В. Ф. УчАйкин и др. ОтлалЕнныЕ результаты интерферонотерапии у летей с хроническим гепатитом В
Так, у больных с низкой активностью исходно показатели АлАТ и АсАТ составляли 120,0 ± 11,5 Ед/л и 104,0 ± + 9,3 Ед/л, а через 4 года таковые равнялись 45,0 + + 8,4 Ед/л и 45,0 + 6,0 Ед/л соответственно. У больных с умеренной активностью хронического гепатита исходные величины АлАТ и АсАТ составляли 165 + 23,5 Ед/л и 150 + 29 Ед/л, а через 3 года они равнялись 62,0 + + 27 Ед/л и 50,0 + 12 Ед/л соответственно.
Вместе с тем состояние репликации НВ-вируса у этих больных можно было оценить как константное. Так, исходно среди 7 обследованных с низкой активностью ХГВ у 3 выявилась ДНК HBV, а у 4 — HBeAg. Через 4 года из 5 обследованных у 4 имелась ДНК HBV, а у одного таковая не обнаружена; при этом у 3 были найдены анти-НВе. Титры ДНК HBV колебались от 1 : 100 до 1 : 10 000.
У больных с ХГВ из группы контроля с умеренной активностью исходно среди 9 обследованных у 6 выявлялась ДНК HBV, у 3 ДНК HBV не обнаруживалась. В последующие 3 года у всех 6 больных ДНК HBV продолжала обнаруживаться. Титры ДНК HBV равнялись 1 : 100 — 1:10 000. У больного с высокой исходной активностью ХГВ показатели АлАТ и АсАТ в течение 3 лет наблюдения варьировали от 200 до 350 Ед/л. ДНК HBV постоянно выявлялась, ее титры составляли 1 : 1000 — 1:10 000.
Таким образом, сравнительный анализ состояния активности процесса и уровня репликации НВ-вируса у больных с ХГВ, леченных вифероном, и у больных, не получавших никакой противовирусной и иммуномодулирующей терапии (контрольная группа), в динамике наблюдения показал существенные различия по указанным параметрам.
При лечении больных с хронической патологией всегда возникает вопрос о долговременности достигнутого положительного результата. При ХГВ важно было понять, не только в каком направлении может развиваться процесс при естественном течении (без применения противовирусной терапии), но и как долго будет сохраняться полученная в результате этиотропной терапии ремиссия.
Наши отдаленные (более 5 лет) наблюдения за детьми, леченными интерфероном-альфа (вифероном), позволили документировать, что достигнутая полная ремиссия после интерферонотерапии стабильно удерживалась в течение 6 лет в 50% случаев (у 7 из 14). У двух из них перестал обнаруживаться и HBsAg. Кроме того, из 16 больных с биохимической ремиссией после виферо-нотерапии у 4 больных через 4 года установилась полная ремиссия, что составило 25%, следовательно частота полной ремиссии в этой группе составила 75%.
В литературе имеются единичные публикации, касающиеся отдаленных результатов интерферонотерапии при ХГВ у взрослых и детей. Так, по данным M. van Zonneveld и др. [7], после назначения интерферона-альфа в инъекционной форме 165 взрослым больным с ХГВ, 54 (33%) ответили на данную терапию установлением ремиссии. В течение последующего наблюдения (в среднем 8,8 года) реактивация процесса наблюдалась в 13% случаев. Ре-
зультаты пункционной биопсии печени показали, что у ответивших на лечение с длительной последующей ремиссией отмечалось уменьшение степени некро-воспалительного процесса и степени фиброзирования, по сравнению с таковыми у не ответивших на интерферонотерапию. Указанные авторы также посчитали, что у пациентов с многолетней ремиссией после интерферонотерапии резко уменьшился риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.
По данным отечественных клиницистов, через 3 года после установления длительной ремиссии в результате парентеральной интерферонотерапии у пациентов с ХГВ реактивация процесса наблюдалась в 30% случаев, у остальных продолжала сохраняться ремиссия [8].
Вместе с тем, по нашим данным, в контрольной группе в начале сравнительного наблюдения из 54 больных лишь у 6 имелась полная ремиссия. Но уже через 3 года у 2 из них стала вновь выявляться ДНК НВУ при нормальном уровне АлАТ и АсАТ. Следовательно, у них было документировано прекращение полной ремиссии. У детей в контрольной группе с биохимической ремиссией в течение последующих 4 лет не прекращалась репликация возбудителя. У остальных больных контрольной группы с различной степенью активности таковая сохранялась в последующие 3—4 года наблюдения, а у обследованных на маркеры репликации НВ-вируса таковые продолжали в период наблюдения обнаруживаться. Следовательно, у детей с ХГВ, длительно наблюдавшихся (4—5 лет) и не получавших противовирусной терапии, сохранялась репли-кативная активность НВ-вируса, хотя у больных с биохимической ремиссией в эти сроки наблюдения удерживались нормальные показатели АлАТ и АсАТ.
Следовательно, без применения противовирусной терапии у детей с ХГВ практически нереально рассчитывать на прекращение репликации НВ-вируса в течение многих лет (по нашим наблюдениям, срок наблюдения 5 лет).
Итальянские педиатры сообщали о результатах многолетних наблюдений (4—5 лет) за детьми с ХГВ, леченными парентеральным интерфероном-альфа и нелеченными (контрольная группа) [9]. 34 (32%) больных ответили на лечение. У них в течение года после интерферонотерапии исчезали НВеАд, затем и ДНК НВУ, и нормализовались показатели аминотрансфераз с устойчивым сохранением полной ремиссии в течение последующих 4 лет. Вместе с тем данные авторы утверждают, что в пределах указанных сроков наблюдения больные из группы контроля (нелеченные) в 65% тоже теряли НВеАд, а в дальнейшем и ДНК НВУ. Эти результаты по контрольной группе находятся в противоречии с нашими данными, согласно которым дети с ХГВ из группы контроля не теряли ДНК НВУ в период 5 лет наблюдения.
Вместе с тем итальянские педиатры утверждают, что интерферонотерапия значительно ускоряет сероконвер-сию НВеАд на анти-НВе и, в дальнейшем, исчезновение и ДНК НВУ.
Заключение
В заключение следует подчеркнуть, что виферо-нотерапия при ХГВ у детей способствует в 50% случаев сохранению многолетней полной ремиссии (срок наблюдения 6 лет). Кроме того, при достижении биохимической неполной ремиссии после лечения вифероном в последующем еще в 25% возникает полная стабильная ремиссия.
У детей с ХГВ, не получавших терапию интерфероном, но с установившейся биохимической ремиссией таковая может продолжаться несколько лет (в наших наблюдениях в течение 5 лет), однако, как и при биохимической ремиссии, так и при констатации различной степени активности процесса у детей, не леченных интерфероном, не происходило прекращения репликации НВ-вируса.
Результаты данной работы убеждают в необходимости применения интерферонотерапии у детей при ХГВ. Однако в уточнении нуждается вопрос о продолжительности назначения интерферона-альфа, поскольку в настоящее время практикуются курсы как 6-месячные, так и более пролонгированные — до 12 месяцев. Вместе с тем, четких данных о преимуществе какого-либо из указанных сроков интерферонотерапии при ХГВ в литературе не представлено.
Литература:
1. Шахгильдян И. В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, Г. Г Онищенко. — М., 2003. — С. 171 —236.
2. Beasley R. P. Hepatitis В virus. The major etiology of hepatocellular carcinoma // Cancer. — 1988. — V. 6. — P. 1942—1945.
3. Craxi A. Interferon alfa for the HBeAg-positive chronic hepatitis B /
A. Craxi, D. Bana, Calagero Camna // EASL international consensus conference on hepatitis B. — 2002. — P. 1 37—142.
4. Cooksley G. The treatment of antigen e positive chronic hepatitis В with pegelated interferon // EASL international consensus conference on hepatitis B. — 2002. — P. 237—238.
5. Учайкин В. Ф. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей /
B. Ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, Т. В. Чередниченко. — М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2003. — 432 с.
6. Малиновская В. В. Ректальные свечи и устройство для их введения: патент №2024253 под названием «Виферон», приоритет от 27.03.1991.
7. Long term follow-up of alfa-interferon treatment of patients with chronic hepatitis B / М. Van Zonneveld et al. //Hepatology.— 2004. — №3. — P. 804—810.
8. Отдаленные результаты лечения больных с хроническими гепатитами В и С антивирусными препаратами / Л. М. Иванова и др. // Кремлевская медицина. — 2000. — № 1. — С. 47—48.
9. Long term effect of alfa interferon in children with chronic hepatitis B / F. Bortolotti et al. // Gut. — 2000. — V. 46. — P. 715—71 8.
Значение неинвазивных методов для диагностики цирроза печени
С. Б. Чуеаов, А. Л. Россинд, Т. В. Чередниченко, В. А. Конев, А. В. Смирнов, О. Б. Ковалев, Ю. Н. Иванова, И. Б. Брюсовд, Г. И. Волкова, А. В. Дроздов, Л. М. Кдрпинд, А. Э. Степанов
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет, Российская детская клиническая больница, ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского, Москва
В работе рассмотрена возможность неинвазивной диагностики цирроза печени (ЦП) у детей. Описывается диагностическая значимость клинических симптомов, рутинных лабораторных (клинических и биохимических) методов исследования, УЗ-симптомов, сывороточных маркеров фиброза печени. Установлено достоверное отличие средних концентраций сывороточных маркеров фиброза при ЦП и хроническом гепатите у детей (189,2 + 49,4 и 9,6 + 2,4 нг/мл для гиалуроновой кислоты (ГК); 406,0 + + 95,0 и 143,7 + 24,5 нг/мл для коллагена IV типа (KIV) соответственно). Показано, что определение уровня ГК для диагностики и исключения ЦП обладает высокой специфичностью, а по чувствительности превосходит KIV. Ключевые слова: хронический вирусный гепатит, фиброз, цирроз печени, гиалуроновая кислота, коллаген IV типа, дети
Significance of noninvasive methods for diagnosing hepatocirrhosis
CHUELOV S. B., ROSSINA A. L., CHEREDNICHENKO T. V., KONEV V. A., SMIRNOV A. V., KOVALYOV O. B., IVANOVA Y. N., BRUSOVA I. B., VOLKOVA G. I., DROZDOV A. V., KARPINA L. M. AND STEPANOV A. E.
COB VPD Russian State Medical University, Children's Hospital № 9 after Speranski G. N., Moscow
The paper substantiates the potentiality of noninvasively diagnosing hepatocirrhosis in children/infants and the significance of diagnosing clinical symptoms and routine laboratory (clinical and biochemical) methods of investigation and studying the US-symptoms of hepatofibrosis serous markers. The investigation has revealed a credible difference between the average amount of hepatofibrosis serous markers in case of cirrhosis of lever and chronic hepatitis found in children/infants (189,2 + 49,4 and 9,6 + 2,4 ng/ml for gialuronic acid and 406,0 i 95,0 and 143,7 i 24,5 ng/ml for type IV collagen (KIV), respectively). It has been found that the method of determining the level of gialuronic acid (diagnosis and prevention of hepatocirrhosis) is highly specific and offers greater sensitivity as compared with KIV
Key words: chronic virus hepatitis, fibrosis, hepatocirrhosis, gialuronic acid, tye IV collagen, children/infants
Ранняя диагностика цирроза печени (ЦП) и оценка степени выраженности фиброза печени при хронических гепатитах (ХГ) представляют актуальную проблему современного здравоохранения. Биопсия печени,
хотя и считается «золотым стандартом» оценки характера воспалительной активности и степени фиброза печени при ХГ, тем не менее, сопряжена с возможностью развития осложнений, подвержена субъективизму оценки раз-
