CC BY
281
Клиническая фармакология
в-адреноблокаторы у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой
Т.Н. Молостова
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) часто сопровождаются сердечно-сосудистыми заболеваниями. Среди препаратов, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, одну из основных групп составляют р-адреноблокаторы. В случае наличия у больного ХОБЛ или БА ишеми-ческой болезни сердца, сердечной недостаточности, аритмии или артериальной гипертонии перед врачом встает вопрос о возможности, целесообразности и безопасности использования Р-адреноблокаторов, а также проблема выбора конкретного препарата. В современных исследованиях установлено, что, с одной стороны, использование кардиоселективных р-адреноблокаторов является не только эффективным, но и безопасным, а с другой стороны, их недостаточное использование повышает риск смерти у коморбидных пациентов, особенно после обострения ХОБЛ или БА.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, коморбидность, р-адрено-блокаторы, сердечно-сосудистые заболевания.
Введение
Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - наиболее распространенные хронические воспалительные заболевания дыхательных путей [1, 2]. В глобальном масштабе они являются частой причиной инвалидности, смерти и требуют использования ресурсов здравоохранения [3]. Нередко БА и ХОБЛ сопровождаются другими заболеваниями. Сосуществование любых разных, но чаще двух взаимовлияющих заболеваний у одного пациента называют коморбидностью [4]. Коморбидные состояния могут оказывать влияние на диагностику, течение, прогноз заболеваний, а также затруднять медикаментозную терапию [5, 6].
Самыми частыми и самыми серьезными заболеваниями, сопутствующими ХОБЛ, являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ): ишеми-ческая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), аритмии, артериальная гипертония (АГ) и заболевания периферических сосудов [2, 5, 7-9]. У больных БА также чаще встречаются ССЗ и цереброваскулярные
Татьяна Николаевна Молостова - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории клинической фармакологии ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, врач клинический фармаколог ГБУЗ "Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева" Департамента здравоохранения города Москвы.
Контактная информация: [email protected]
заболевания: аритмии, фибрилляция предсердий, ХСН, ИБС, инфаркт миокарда, заболевания периферических артерий, АГ, инсульт и др. [1, 4, 7]. В американском исследовании было выявлено, что среди пожилых больных БА 34% страдают АГ, 20% - ХСН, 20% - перенесли инфаркт миокарда [4].
У большинства пациентов с ХОБЛ имеется несколько сопутствующих заболеваний, причем их развитие не зависит от степени тяжести ХОБЛ. Факторы риска ХОБЛ не являются строго специфичными. Частое сочетание ХОБЛ и ССЗ может быть обусловлено рядом общих факторов, таких как курение, возраст, гиподинамия, избыточная масса тела, обструктивное апноэ сна, вторичный гиперальдостеронизм, гипертензивный эффект ряда медикаментов, генетическая предрасположенность и др. [10].
В исследовании, в котором изучали взаимосвязь между ССЗ, БА и ХОБЛ среди населения в целом, были получены статистически достоверные данные о том, что пациенты с БА или ХОБЛ имеют более высокий риск развития ССЗ, даже в отсутствие в анамнезе сопутствующих заболеваний или обострений ХОБЛ [11].
Р-адренорецепторы
Р-адренорецепторы (Р-АР) являются фармакологической мишенью различных лекарственных препаратов, в том числе противопо-
Локализация и соотношение р-АР
Локализация Соотношение
Сердце (миокард) и сосуды в. > в 2
Почки (юкстагломерулярный аппарат) вр в 2
Желудочно-кишечный тракт вр в 2
Глаза в1
Бронхи в2 >
Печень, поджелудочная железа в2 >
Скелетные мышцы в2 >
Симпатические и парасимпатические нервы в2
Мочевой пузырь, матка, жировые клетки в2, в3
ложных по действию - р-адреномиметиков и Р-адреноблокаторов (БАБ). Фармакологические и клинические эффекты зависят от того, осуществляется стимуляция или блокада рецепторов. Учитывая широкую распространенность Р-АР в организме, модуляция их активности приводит к разнообразным терапевтическим или токсическим эффектам (таблица).
Существует три подкласса р-АР: Рх, Р2, Р3. Активация РХ-АР и Р2-АР влияет на физиологию сердечно-сосудистой системы, просвет дыхательных путей вследствие воздействия на них катехоламиновых нейротрансмиттеров и гормонов, тем самым изменяя частоту сердечных сокращений (ЧСС), сократимость сердца, тонус сосудов и гладкой мускулатуры бронхов. Хотя Р3-АР найдены в сердце, их роль не ясна. Более обширно они представлены в жировой ткани. Стимуляция этих рецепторов усиливает липолиз и приводит к выделению энергии, а также к повышению теплопродукции [12, 13].
С возрастом количество р-АР и их чувствительность к БАБ и Р2-адреномиметикам снижаются, что может послужить причиной проявления у пожилых лиц побочных действий лекарственных препаратов, назначаемых в терапевтических дозировках, либо явиться фактором риска медикаментозного повреждения легких при использовании БАБ в больших дозах [14].
В то же время в исследовании трансгенной экспрессии Р2-АР в эпителиальных клетках дыхательных путей было установлено, что избыточная экспрессия р-АР, как правило возникающая на фоне длительного приема БАБ, может, в свою очередь, уменьшать бронхоконстрикцию [15]. Интересно также отметить, что в модели БА у мышей БАБ при длительном приеме подавляли воспаление и продукцию слизи в дыхательных путях [16].
Большое клиническое значение имеют генетические различия РХ-АР и Р2-АР, поскольку они не только оказывают действие на физиологию
сердечно-сосудистой и дыхательной системы, но и играют роль в возникновении и течении различных заболеваний, а также определяют ответ на действие лекарственных препаратов. Полиморфизм РХ-АР и Р2-АР влияет на эффективность и безопасность применения как Р2-агонистов, так и БАБ [17]. Полиморфизм РХ-АР определяет терапевтические эффекты БАБ. В то же время полиморфизм Р2-АР также может быть причиной различного ответа на терапию БАБ [12, 18-20]. У пациентов с гипертонической болезнью и полиморфизмом Р2-АР наблюдался повышенный риск развития гипертрофии желудочков сердца. Однако его наличие обусловливает лучший ответ на БАБ [21].
в-адреноблокаторы
Антагонисты р-АР - БАБ используются в клинической практике с начала 1960-х годов. Это лекарственные средства, устраняющие физиологические эффекты норадреналина, адреналина и синтетических адреномиметиков. Действие БАБ обусловлено блокирующими эффектами на р-АР органов и тканей. р-адреноблокаторы обладают гипотензивным, антиангинальным, антиишеми-ческим, антиаритмическим и органопротектив-ным эффектами. В настоящее время доказана высокая эффективность БАБ при всех формах ИБС, АГ, ХСН [22, 23].
Кардиальные фармакодинамические эффекты БАБ связаны с блокадой преимущественно РХ-АР сердца. Все БАБ имеют общий механизм действия, однако различаются по некоторым фармакологическим характеристикам, обусловленным совокупностью их химических и физико-химических свойств, которые могут определять выбор препарата у конкретного больного. Основными из этих характеристик являются кардиоселектив-ность, наличие или отсутствие внутренней симпа-томиметической активности и периферического вазодилатирующего действия, гидрофильность или липофильность, обусловливающие характер метаболизма и длительность действия БАБ.
Кардиоселективность - одна из основных клинически значимых фармакологических характеристик БАБ. Под кардиоселективностью понимают соотношение блокирующего действия на РХ-АР, находящиеся в сердце, и Р2-АР, находящиеся преимущественно в бронхах и периферических сосудах [24]. Кардиоселективность БАБ оценивают по выраженности ингибирования препаратом влияния агониста р-АР на ЧСС, тремор пальцев рук, артериальное давление, тонус бронхов в сравнении с эффектами пропраноло-ла [23]. Степень кардиоселективности отражает интенсивность связи с РХ-АР и определяет выра-
женность и длительность действия БАБ. Индекс кардиоселективности различается у разных препаратов: для неселективного пропранолола он составляет 1,8 : 1, для метопролола - 1 : 20, для атенолола и бетаксолола - 1 : 35, для бисопроло-ла - 1 : 75, для небиволола - 1 : 300.
Р-адреноблокаторы оказывают на гладкую мускулатуру бронхов влияние, обратно пропорциональное своей кардиоселективности. Преимущественная блокада РХ-АР и уменьшение эффектов Р2-блокады снижают вероятность побочных действий. То есть наименьший риск бронхоспазма достигается при приеме препаратов с наибольшей кардиоселективностью - бета-ксолола, бисопролола и небиволола [25].
Р-адреноблокаторы с выраженной Р^селек-тивностью имеют существенные преимущества перед неселективными БАБ с учетом их суммарного влияния на гемодинамику, метаболические процессы, реологические параметры крови и бронхи. Отсутствие у селективных БАБ блокирующего влияния на Р2-АР позволяет избежать нежелательного действия на функцию легких, периферическое кровообращение, липидный и углеводный спектры крови, функциональное состояние форменных элементов крови (агрегаци-онная активность тромбоцитов, подвижность и эластичность эритроцитов) [26]. Однако необходимо помнить, что степень кардиоселективности является дозозависимой и существенно снижается или нивелируется при использовании БАБ в высоких дозах.
Рекомендации по применению БАБ при БА и ХОБЛ
В конце 1970-х-начале 1980-х годов были описаны случаи развития тяжелой обструкции дыхательных путей у больных БА при использовании неселективных БАБ. Традиционно врачи избегали назначения БАБ при лечении ССЗ у пациентов с БА из-за риска острого бронхоспазма [27-30]. Эти опасения распространились и на пациентов с ХОБЛ, поскольку имеются данные, свидетельствующие об уменьшении объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВХ), повышении реактивности дыхательных путей и уменьшении бронходилатационного ответа на Р2-агонисты у пациентов, получающих неселективные БАБ или высокие дозы кардиоселективных БАБ [31, 32]. По этой причине многие врачи не назначают БАБ пациентам с сопутствующей ХОБЛ [33]. В ряде исследований было выявлено, что БАБ, имеющие важное значение в лечении ССЗ, недостаточно используются, особенно у пациентов с ХОБЛ, а также назначаются в более низких дозах, чем рекомендовано руководствами [34, 35].
В GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) пересмотра 2018 г. указано, что как лечение ХОБЛ у пациентов с ССЗ, так и лечение ССЗ у пациентов с ХОБЛ должно проводиться согласно стандартным рекомендациям [2]. Использование селективных ß1-адреноблокаторов для лечения ССЗ у больных ХОБЛ считается безопасным и оказывает существенное влияние на выживаемость пациентов с ИБС и ХСН [35-37]. По данным GOLD 2018 г., частота коморбидности ХОБЛ и ХСН составляет от 20 до 70% и эта коморбидность является неблагоприятным прогностическим фактором. Доказательств того, что лечение ХСН, ИБС или АГ должно отличаться от стандартного при наличии ХОБЛ и наоборот, не получено [2, 6].
У больных ХОБЛ часто встречается фибрилляция предсердий, продемонстрирована связь нарушений ритма со значением ОФВ1 [38]. При этом наличие мерцательной аритмии не должно служить причиной для изменения лечения ХОБЛ. Бронхолитики ранее рассматривались как про-аритмогенные агенты [39, 40]. Однако появились исследования, в которых доказывается сердечнососудистая безопасность длительнодействующих ß2-агонистов (ДДБА), длительнодействующих антихолинергических препаратов (ДДАХП) и ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) [41-45]. Тщательное наблюдение и особый контроль всё же требуются у пациентов, использующих ß2-агонисты, особенно в высоких дозах и короткодействующие ß2-агонисты (КДБА), а также теофиллин, которые могут спровоцировать фибрилляцию предсердий [41, 46-48].
В GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) 2017 г. нет рекомендаций по поводу лечения сопутствующих ССЗ у пациентов с БА [1].
В систематическом обзоре публикаций с 1966 по 2002 г. проанализированы клинические преимущества БАБ как препаратов для вторичной профилактики после инфаркта миокарда и выявлены причины, по которым клиницисты неохотно назначают БАБ в конкретных популяциях пациентов. Более низкая частота использования БАБ наблюдалась у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как диабет, ХСН, ХОБЛ, БА и заболевания периферических артерий.
Использование БАБ в качестве препаратов для вторичной профилактики инфаркта миокарда может способствовать снижению смертности на 19-48% и частоты повторного инфаркта на 28%. Тем не менее БАБ недостаточно назначаются во многих популяциях пациентов из-за сопутствую-
щих заболеваний. р-адреноблокаторы могут вызывать бронхоспазм у пациентов с ХОБЛ или БА, но использование кардиоселективных БАБ и применение бронхолитиков позволяют свести к минимуму эти эффекты. В целом сердечно-сосудистые преимущества БАБ как препаратов для вторичной профилактики инфаркта миокарда значительно перевешивают риски, связанные с их использованием [49].
В ретроспективном исследовании применения БАБ у больных ХОБЛ были проанализированы медицинские данные всех пациентов старше 40 лет с обострением ХОБЛ за 12 мес. Оценивали сопутствующие заболевания, показания и противопоказания к использованию БАБ, их применение до госпитализации и инициирование лечения БАБ.
У 156 (42,6%) из 366 пациентов имелись показания для назначения БАБ. Из них только 53 пациента (34,0%) получали терапию БАБ, а 61 больной (39,1%) не получал БАБ, хотя не имел противопоказаний. У всех 366 пациентов частота использования БАБ составляла 19,7% по сравнению с 45,6; 39,6 и 45,9% случаев применения антитромбоцитарных препаратов, ста-тинов и ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента/блокаторов рецепторов ангио-тензина II соответственно. Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения отмечались у 57 пациентов (16%) и сопровождались большей продолжительностью пребывания в стационаре (р < 0,01) и более высокой смертностью (р = 0,02). Таким образом, в исследовании было продемонстрировано, что, несмотря на четкие указания по безопасности использования кар-диоселективных БАБ у пациентов с ХОБЛ и сопутствующими ССЗ, их назначают недостаточно, что отражается на выживаемости и качестве жизни пациентов [50].
Влияние БАБ на выживаемость
В настоящее время имеется большое количество исследований и метаанализов, результаты которых свидетельствуют о том, что использование кардиоселективных БАБ при ХОБЛ и БА с ССЗ не только является безопасным, но и снижает уровень смертности и уменьшает частоту обострений у пациентов с ХОБЛ и ССЗ [51-58].
В крупном обсервационном исследовании, проведенном в 1998 г., БАБ улучшали выживаемость пациентов с ХОБЛ после инфаркта миокарда, точно так же, как и пациентов без ХОБЛ, пациентов с ХСН и пожилых пациентов [59]. У больных ХОБЛ, перенесших инфаркт миокарда, риск смерти в течение 2 лет без терапии БАБ составлял 27,8%, а на фоне их приема - 16,8%.
В США 17,7% больных БА, перенесших инфаркт миокарда, находятся на постоянной терапии селективными БАБ [60].
В исследованиях, в которых изучали связь между терапией БАБ и исходами у пациентов, госпитализированных с обострением ХОБЛ и сопутствующими ИБС, ХСН или АГ, было выявлено, что БАБ способствуют снижению количества обострений, вызванных сердечно-сосудистыми причинами, а также уменьшают тахикардию в покое - независимый предиктор смертности при ХОБЛ [60, 61].
Оценить влияние БАБ на долгосрочные результаты у пациентов с ХСН и ХОБЛ позволило ретроспективное исследование, в котором сравнивали эффекты двух разных БАБ - карведи-лола и бисопролола. Смертность была выше у пациентов, не получавших БАБ, по сравнению с теми, кто принимал БАБ (логранговый критерий p = 0,039), а при однофазных анализах было установлено, что использование БАБ является единственным фактором, который в значительной степени коррелирует со смертностью (отношение шансов (ОШ) 0,41; 95% доверительный интервал (Ди) 0,17-0,99; p = 0,047). Кроме того, частота обострений ХСН и/или ХОБЛ была выше у пациентов, получавших карведилол, по сравнению с получавшими бисопролол (логран-говый критерий р = 0,033). В многофакторном анализе только наличие в анамнезе обострений ХОБЛ значительно увеличивало риск повторной госпитализации из-за обострения ХСН и/или ХОБЛ (скорректированное отношение рисков 3,11; 95% ДИ 1,47-6,61; р = 0,003). Полученные результаты подтверждают рекомендации по использованию БАБ у пациентов с ХСН и ХОБЛ. Важно отметить, что бисопролол способствовал уменьшению частоты обострений ХСН и/или ХОБЛ в сравнении с карведилолом [62].
Влияние БАБ
на респираторную функцию
Существуют опасения по поводу того, что БАБ у пациентов с ХОБЛ вызывают снижение базальной функции легких, ответа на КДБА и эффективности лечения ДДБА. Считается доказанным, что селективная ßj-блокада существенно не влияет на краткосрочную функцию легких и не ослабляет ß2-индуцированную бронходила-тацию [10, 63].
Оценить влияние кардиоселективных БАБ на респираторную функцию у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей позволил всесторонний поиск с использованием реестра Cochrane Airways Group для выявления рандомизированных слепых плацебоконтролируемых ис-
следований, опубликованных с 1966 г. по февраль 2000 г., в которых изучали влияние кардиоселек-тивных БАБ на ОФВ1, симптомы и потребность в ингаляционных КДБА. Кардиоселективные БАБ были разделены на две группы в зависимости от наличия или отсутствия внутренней симпатоми-метической активности. Р-адреноблокаторы назначали либо в виде разовой дозы, либо на какой-то период. Учитывали также использование Р2-агониста после изучаемого препарата. В исследование были включены пациенты с обструкцией дыхательных путей легкой и средней степени тяжести. В группе однократного приема кардио-селективного БАБ было отмечено уменьшение ОФВХ на 7,98% (95% ДИ 6,19-9,77) и увеличение потребности в Р2-агонисте на 13,16% (95% ДИ 10,76-15,56) в сравнении с плацебо. При этом не наблюдалось усиления симптомов бронхиальной обструкции [64].
У пациентов, получавших БАБ от нескольких дней до нескольких недель, не отмечалось снижения ОФВ1 в сравнении с группой плацебо, ухудшения симптомов и увеличения потребности в использовании ингаляторов. Регулярный прием кардиоселективных БАБ без внутренней симпа-томиметической активности приводил к увеличению ответа на Р2-агонист на 13,13% (95% ДИ 5,97-20,30) в сравнении с плацебо. Подобный эффект не наблюдался при использовании БАБ, имеющих внутреннюю симпатомиметическую активность (-0,60%; 95% ДИ -11,7-10,5) [64].
Использование БАБ при БА должно основываться на индивидуальной оценке риска для пациента и осуществляться на фоне адекватной базисной терапии. В связи с тем, что БАБ избегают назначать пациентам с БА из-за риска развития острой бронхоконстрикции и вероятности антагонизма к терапии Р2-агонистами, был проведен систематический обзор баз данных для выявления всех рандомизированных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых оценивалось острое воздействие БАБ при БА. Влияние на изменения функции дыхания, симптомы БА и ответ на Р2-агонисты изучали при помощи метаанализа. Применение селективных БАБ приводило к уменьшению ОФВ1 на 6,9% (95% ДИ -8,5 ... -5,2), снижению ответа на Р2-агонист на 10,2% (95% ДИ -14,0 ... -6,4). Соответствующие значения для неселективных БАБ составляли -10,2% (95% ДИ -14,7 . -5,6) и -20,0% (95% ДИ -29,4 ... -10,7). Для селективных БАБ была отмечена зависимость доза-реакция. Для купирования бронхоспазма, индуцированного неселективным БАБ, потребовались большие дозы Р2-агониста, чем в случае применения селективного БАБ. Использование ми-
нимальной возможной дозы и БАБ с большей Р^селективностью уменьшало риск развития бронхоконстрикции [65].
В то же время длительный прием неселективного БАБ пропранолола у пациентов со стабильной персистирующей БА, контролируемой приемом ИГКС, в открытом рандомизированном пла-цебоконтролируемом исследовании не оказывал значимого влияния на бронхиальную гиперреактивность, контроль БА или качество жизни. При этом отмечалось незначительное снижение параметров функции дыхания с частичным восстановлением после использования сальбутамола [66].
Я. Jabbal et al. провели 6-недельное исследование переносимости бисопролола и карведилола у больных ХОБЛ на фоне ингаляционной терапии: оба препарата в эквивалентных дозах вызывали сопоставимое снижение ЧСС в покое и при физической нагрузке. Объем форсированного выдоха за 1-ю секунду и форсированная жизненная емкость легких были достоверно ниже при использовании карведилола в сравнении с бисопрололом при одновременном применении ИГКС/ДДБА (р < 0,05), но не изменялись при тройной терапии: ИГКС/ДДАХП (тиотропий)/ДДБА (формо-терол). Полученные результаты свидетельствуют
0 лучшей переносимости БАБ на фоне лечения тиотропием у больных ХОБЛ [67].
В отечественном исследовании не отмечено ухудшения бронхиальной проходимости вследствие приема небиволола (исходный ОФВХ 71,12 ± ± 19,95%, в конце наблюдения - 73,19 ± 21,70%) и метопролола сукцината (исходный ОФВ1 81,08 ± 22,57%, в конце наблюдения - 84,58 ± ± 23,72%) у пациентов с ХОБЛ и/или БА [68].
Недавно опубликованы результаты исследования, в котором изучалось влияние бисопроло-ла на показатели спирометрии у больных ХОБЛ. Пациенты в течение 2 нед получали комбинированную ингаляционную терапию ИГКС/ДДБА (беклометазон/формотерол 100/6 мкг). Затем к лечению добавляли ДДАХП (тиотропий 18 мкг) и бисопролол с еженедельным титрованием дозы - 1,25-2,5-5 мг. После 1-недельного использования бисопролола в дозе 5 мг отменяли на
1 нед ИГКС/ДДБА. На фоне приема бисопролола в дозе 5 мг/сут и тройной ингаляционной терапии (ИГКС/ДДБА/ДДАХП) отмечалось статистически достоверное снижение ОФВ1 на 100 мл (1,28 л; 95% ДИ 1,03-1,53), а на фоне двойной терапии (ИГКС/ДДБА) - на 120 мл (1,26 л; 95% ДИ 1,01-1,51). Однако эти изменения ОФВХ не сопровождались появлением клинических симптомов, снижением сатурации кислорода и не требовали использования короткодействующих бронхолитиков [69].
В исследовании изучали влияние БАБ на функцию легких, переносимость физической нагрузки и динамическую гиперинфляцию у 48 пациентов после сосудистых хирургических операций по поводу аневризмы брюшного отдела аорты с наличием или отсутствием ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ (п = 15 (39%)) имели место обструкция и повышенное сопротивление дыхательных путей, статическая и динамическая гиперинфляция при физических нагрузках. Во всей группе в-блокада приводила к небольшому снижению ОФВХ (на 0,1 л/2,8%), но не влияла на сопротивление, статическую или динамическую гиперинфляцию. Различий в реакции на р-блокаду у пациентов с ХОБЛ и без нее не выявлено [70].
В исследовании, посвященном изучению безопасности назначения БАБ во время госпитализации по поводу обострения ХОБЛ, наиболее распространенными показаниями для назначения БАБ были фибрилляция предсердий (53%) и острый коронарный синдром (36%). Мето-пролол был наиболее часто назначаемым БАБ (75%). После начала терапии БАБ ни у кого из пациентов не отмечалось клинически значимого снижения функции легких, ухудшения респираторных симптомов, увеличения потребности в кислороде, бронхолитиках или искусственной вентиляции легких [71].
В ретроспективном исследовании, в котором изучали связь между использованием БАБ, частотой обострений ХОБЛ и функцией легких у 1219 пациентов на протяжении более 180 дней, было продемонстрировано, что применение БАБ приводит к ухудшению легочной функции и повышению частоты обострений у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ [72].
Влияние БАБ на риск развития обострений БА и ХОБЛ
В Великобритании проведено исследование, в котором оценивали риск обострения БА при назначении БАБ, рекомендуемых для общей популяции с БА и ССЗ. Когорта состояла из 35 502 человек с активной БА и ССЗ, из которых 14,1 и 1,2% пациентов были назначены кардиоселек-тивные и неселективные БАБ соответственно. Использование кардиоселективного БАБ не приводило к существенному увеличению риска развития умеренных или тяжелых обострений БА. Напротив, прием неселективных БАБ ассоциировался со значительным повышением риска умеренных обострений БА при назначении низких и средних доз препаратов (ОШ 5,16; 95% ДИ 1,83-14,54; р = 0,002), а также риска умеренных и тяжелых обострений при назначении неселективных БАБ в высоких дозах на по-
стоянной основе (ОШ 2,68; 95% ДИ 1,08-6,64; р = 0,033 и ОШ 12,11; 95% ДИ 1,02-144,11; р = 0,048 соответственно) [73].
В широкомасштабное исследование были включены пациенты с ХОБЛ, которые использовали ИГКС и БАБ в период с 1998 по 2010 г., из них у 16 067 пациентов имели место тяжелые обострения. Контрольную группу составили 55 970 пациентов, сопоставимых с основной группой по возрасту, полу, году диагностики ХОБЛ и длительности лечения БАБ. У пациентов, использовавших селективный БАБ, отмечался более низкий риск серьезных обострений (ОШ 0,90; 95% ДИ 0,85-0,96). Напротив, у пациентов, принимавших неселективный БАБ, риск тяжелых обострений был выше (ОШ 1,21; 95% ДИ 1,14-1,27). Выявлена также зависимость между риском развития тяжелого обострения ХОБЛ и увеличением суточной дозы неселективных БАБ [74].
Еще в одном ретроспективном исследовании, охватившем 412 больных ХОБЛ, было продемонстрировано, что применение БАБ может способствовать уменьшению частоты амбулаторных посещений и либо уменьшить количество госпитализаций, либо не повлиять на него. Отмечено также, что длительное лечение БАБ увеличивает выживаемость больных ХОБЛ. При этом не получено существенных различий по влиянию на частоту обострений ХОБЛ между селективными и неселективными БАБ [75].
В ретроспективном исследовании у 11 592 пациентов с БА и/или ХОБЛ определяли частоту госпитализаций и обращений за неотложной помощью на фоне терапии кардиоселективными и неселективными БАБ. Было выявлено, что при приеме как кардиоселективных, так и неселективных БАБ увеличивалась частота госпитализаций и обращений за неотложной помощью у пациентов с БА. Исследователи пришли к выводу о том, что больным БА следует назначать терапию БАБ только при наличии высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, т.е. при наличии сопутствующих ССЗ (предыдущий инфаркт миокарда или ХСН), при которых БАБ снижают смертность. У больных ХОБЛ на фоне приема кардиоселективных БАБ немного увеличивался риск обращений за неотложной помощью, но уменьшался риск госпитализации. Эти данные свидетельствуют о большей безопасности БАБ у больных ХОБЛ, чем у больных БА с ХОБЛ или без нее [76].
Антиглаукомные БАБ у пациентов с БА и ХОБЛ
в-адреноблокаторы используются не только для лечения ССЗ. Местные БАБ в виде глаз-
ных капель (тимолол, проксодолол, бетаксолол и др.) применяются для лечения глаукомы, так как они уменьшают секрецию внутриглазной жидкости и снижают внутриглазное давление. При этом возможно развитие системных побочных эффектов, обусловленных всасыванием через конъюнктиву и отсутствием эффекта первого прохождения через печень, что приводит к созданию концентрации БАБ в сыворотке крови даже большей, чем при пероральном приеме. Часть капель попадает по слезно-носовому каналу в нос, всасывается через слизистую оболочку носа, а часть проглатывается и всасывается в желудочно-кишечном тракте, попадая таким образом в системный кровоток.
Респираторные эффекты БАБ в виде глазных капель у пациентов с БА и глаукомой оценивали в британском популяционном исследовании и метаанализе. С 2000 по 2012 г. частота назначений неселективных и селективных БАБ пациентам с БА и внутриглазной гипертензией снизилась с 23,0 до 13,4% и с 10,5 до 0,9% соответственно. При однократном назначении неселективных БАБ в виде глазных капель отмечалось значительное возрастание частоты умеренных обострений БА (ОШ 4,83; 95% ДИ 1,56-14,94) и снижение ОФВ1 в среднем на 10,9% (95% ДИ -14,9 ... -6,9). Снижение ОФВ1 >20% имело место у каждого 3-го пациента. Снижение ОФВ1 при использовании селективных БАБ у пациентов, чувствительных к неселективным БАБ в виде глазных капель, было меньше -6,3% (95% ДИ -11,7 ... -0,8) [77].
Описано много неблагоприятных побочных реакций при местном применении глазных капель, содержащих тимолол, в том числе ряд фатальных случаев развития астматического статуса. Глазные капли с другим БАБ - бетаксололом оказались более безопасными у пациентов с заболеваниями дыхательных путей [78].
Заключение
У пациентов с БА и ХОБЛ часто имеются множественные сопутствующие заболевания, в первую очередь ССЗ, которые могут быть взаи-
мосвязаны. Лечение таких пациентов представляет значительные сложности, в том числе в отношении назначения БАБ и Р-агонистов. Проблемы безопасности обусловили неоднородность клинических рекомендаций по поводу использования кардиоселективных БАБ у пациентов с БА и ССЗ.
Убедительные данные клинических исследований подтверждают, что БА или ХОБЛ не являются противопоказанием для назначения кар-диоселективных БАБ. Доказаны преимущества использования БАБ при лечении АГ, ИБС, ХСН. Терапия БАБ заметно снижает тяжесть течения ССЗ и уменьшает смертность, однако они по-прежнему недостаточно применяются из-за опасений потенциального риска бронхо-констрикции.
Низкие дозы кардиоселективных БАБ следует активно назначать клинически стабильным пациентам с ССЗ и ХОБЛ или БА, нуждающимся в лечении БАБ, в сочетании с проведением базисной терапии этих заболеваний, осуществлением тщательного контроля за признаками обструкции дыхательных путей и титрованием дозы БАБ - постепенным повышением до максимально необходимой и допустимой дозы, не вызывающей бронхоконстрикцию.
Существуют доказательства того, что постоянное использование кардиоселективных БАБ не приводит к обострению заболевания, снижению функции дыхания или ухудшению качества жизни у пациентов с ССЗ и обструктивными заболеваниями дыхательных путей. Адекватное лечение как ХОБЛ и БА, так и ССЗ улучшает качество жизни и снижает смертность пациентов. При необходимости использования анти-глаукомных глазных капель у пациентов с БА и ХОБЛ целесообразно отдавать предпочтение селективным БАБ, например бетаксололу, продемонстрировавшему безопасность у пациентов с заболеваниями дыхательных путей.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на сайтах: http://atmosphere-ph.ru/modules.php?name= Magazines&sop=listissues&magid=1 и https://elibrary. ru/title_about.asp?id=52895
The Use of p-blockers in Patients
with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Asthma
T.N. Molostova
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma are often accompanied by cardiovascular diseases. p-block-ers are among the main groups of drugs used to treat cardiovascular diseases. If a patient with COPD or asthma has coronary artery disease, heart failure, arrhythmia or arterial hypertension the doctor should consider the possibility, feasibility and safety of using p-blockers. Modern studies showed that on the one hand cardioselective p-blockers arenot only effective, but also safe and on the other hand their underuse increases the risk of death in comorbid patients, especially after exacerbation of COPD or asthma.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, asthma, comorbidity, p-blockers, cardiovascular diseases.
