CC BY
60https://doi.org/10.26442/20795696.2019.5.190749
Редакционная статья
Аденомиоз: фокус на терапию
Аннотация
Влияние аденомиоза на репродуктивное здоровье женщины крайне негативно. Отсутствие медикаментозной терапии повышает вероятность хирургического лечения, которое может стать весьма травматичным для пациентки и привести к снижению овариального резерва и фертильности, а также более раннему наступлению менопаузы. Именно поэтому крайне важно своевременно начинать терапию, важнейшим методом которой становится гормональное лечение. В статье рассмотрены профили эффективности и безопасности прогестина диеногеста. Ключевые слова: диеногест, аденомиоз, бесплодие, менопауза.
Для цитирования: Аденомиоз: фокус на терапию. Гинекология. 2019; 21 (5): 16-19. DOI: 10.26442/20795696.2019.5.190749
Editorial
Adenomyosis: focus on therapy
Abstract
Adenomyosis have an extremely negative impact on a woman's reproductive health. In the absence of drug therapy, the likelihood of surgical treatment increases which could be very traumatic for the patient and lead to a decline in infertility and onset of early menopause. That is why it is extremely important to start therapy in a timely manner, the most important method of which is hormonal treatment. The article discusses the efficacy and safety profiles of progestin dienogest. Key words: dienogest, adenomyosis, infertility, menopause.
For citation: Adenomyosis: focus on therapy. Gynecology. 2019; 21 (5): 16-19. DOI: 10.26442/20795696.2019.5.190749
Эндометриоз - многофакторное и полиэтиологическое заболевание, которое и по сей день вызывает множество вопросов и затруднений в диагностике и лечении. Разнообразие клинических признаков и локализаций (от бессимптомных форм до весьма выраженных и тяжелых состояний) предопределяет широкий диапазон терапевтических инструментов, находящихся в арсенале практикующего врача [1]. Особое внимание стоит уделить такому состоянию, как «внутренний эндометриоз» - адено-миоз.
В практике акушера-гинеколога аденомиоз встречается нередко: согласно статистике, это заболевание диагностируется у каждой третьей женщины до 40 лет [2-4], у 20% женщин с бесплодием до 40 лет [5] и у 91% пациенток с эн-дометриозом и бесплодием [6].
Аденомиоз крайне негативно влияет на репродуктивную функцию: наличие 5 и более ультразвуковых признаков этого заболевания ассоциировано с достоверным трехкратным повышением риска бесплодия [7]; частота наступления беременности при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) снижена на 50% у пациенток с аденомиозом [8]; эндометриоз матки способствует повышению частоты преждевременных родов и низкой массы тела новорожденных в 1,5 раза [9]. Известно, что при патоморфологиче-ском анализе удаленной при гистерэктомии по показанию «боль и кровотечение» матки аденомиоз был установлен в 60% [10]. У женщин с аденомиозом рак эндометрия развивается в 2,2 раза чаще и на 5 лет раньше, чем у женщин без аденомиоза, а рак щитовидной железы - чаще на 70% и раньше на 10 лет [11].
Аденомиоз - гормонозависимое заболевание, для которого характерны воспалительные изменения, снижение апоптоза, неоангиогенез и нейрогенез в эктопических очагах [12]. Весьма распространенная патология у женщин репродуктивного возраста, аденомиоз сопровождается более чем 50 симптомами, из которых ведущими становятся дис-менорея, обильные менструальные кровотечения и бесплодие [13].
При аденомиоз-ассоциированном бесплодии происходят следующие процессы. Локальное воспаление ведет к снижению качества яйцеклеток, нарушению транспорта сперматозоидов, снижению выживаемости эмбрионов [14]. Нарушение соотношения эстрогеновых и прогестероно-вых рецепторов ведет к повышению резистентности к прогестерону [15, 16]. При аденомиозе происходит снижение числа цитотоксической активности натуральных киллеров, которым отведена важная роль в «противоопухолевой защите», успешной имплантации и защите эмбриона от инфекции [14], а также в эндометрии повышается уровень гликоделина А, что препятствует имплантации [15].
Отсутствие медикаментозной терапии повышает вероятность хирургического лечения, которое может стать весьма травматичным для пациентки и привести к снижению овариального резерва и фертильности, а также более раннему наступлению менопаузы [16]. Гормональная терапия является важнейшим методом терапии эндометриоза, целями которой, в идеале, становятся уменьшение размеров эктопических очагов, эффективное купирование или снижение интенсивности боли. Необходимо сохранить репродуктивную функцию и подобрать препарат, обладающий минимальными гипоэстрогенными и другими побочными эффектами. Кроме того, терапия должна быть экономически выгодной, учитывая длительность лечения заболевания [16].
Существующие данные клинических исследований подтверждают высокую эффективность и высокий профиль безопасности использования различных прогестинов для лечения эндометриоза [16]. Своевременно назначенная, индивидуально подобранная длительная терапия способна уберечь пациентку от бесплодия, потери матки в ре-
Рис. 1. Диеногест 2 мг продемонстрировал свою эффективность при аденомиозе в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании.
Fig. 1. The efficacy of dienogest 2 mg for treatment of adenomyosis was showed in a double-blind, randomized, placebo-controlled study.
Снижение боли по ВАШ в группе диеногеста было достоверно больше, чем в группе плацебо (-58,4 у диеногеста и -20,6 в группе плацебо)
Длительность терапии, нед
Примечание. ВАШ - визуально-аналоговая шкала.
Рис. 2. Длительная терапия препаратом Визанна может быть приемлемой альтернативой гистерэктомии.
Fig. 2. Long-term treatment with the drug Visanne may be an acceptable alternative to hysterectomy.
Ретроспективное когортное исследование пациенток с аденомиозом, получавших диеногест 2 мг. Средний возраст участниц в начале терапии 43,9±3,7 года
участниц продолжили принимать диеногест более 80 мес
или до наступления менопаузы
Уровень сывороточного эстрадиола сохранялся в рамках референтных для данного возраста норм
Jit
При приеме диеногеста в течение 5 лет было продемонстрировано снижение: размера матки -
до 72,6%; СА-125 - до 84,2%
Диеногест 2 мг - хорошо переносимый препарат с благоприятным профилем эффективности при долгосрочном приеме
Рис. 3. У женщин с аденомиозом, получавших препарат Визанна перед процедурой ЭКО, чаще наступала беременность (даже при запущенных формах). Fig. 3. Women with adenomyosis who took the drug Visanne before the in vitro fertilisation, more often became pregnant (even with advanced forms).
Частота наступления беременности в результате ЭКО у женщин с аденомиозом
1-11 стадия адвномиоза II-III стадия аденомиоза
■ С применением диеногеста перед ЭКО ■ Без предварительной терапии
Рис. 4. Препарат Визанна может применяться длительно за счет хорошей переносимости, продемонстрированной в многочисленных исследованиях более чем у 7 тыс. женщин.
Fig. 4. The drug Visanne can be used for long-term treatment due to its good tolera-bility, that has been demonstrated in numerous studies in which more than 7 thousand women participated.
Минздрав России. Клинические рекомендации. Эндометриоз, 2016 г.: «Диеногест в дозе дозе 2 мг/сут подходит для долгосрочного лечения эндомет-риоза, поскольку его хорошо переносят больные и он не оказывает негативного влияния на метаболический профиль и функцию печени» [43].
зультате гистерэктомии и в целом улучшить качество жизни [17].
В связи с этим особое внимание стоит уделить возможностям диеногеста, обладающего противовоспалительным действием, стимулирующим апоптоз, блокирующий фактор роста нервной и сосудистой тканей [18]. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании диеногест 2 мг (Визанна) показал благоприятный профиль эффективности в отношении аденомиоз-ассо-циированного болевого симптома (рис. 1) [19]. Исследования реальной клинической практики подтвердили эти выводы: диеногест 2 мг продемонстрировал сравнимую с аго-нистами рилизинг-гормона эффективность в купировании боли. Кроме того, на фоне приема препарата Визанна произошли купирование обильных менструальных кровотечений и, как следствие, повышение гемоглобина и железа в сыворотке крови уже после 4 месяца лечения, а также снижение объема матки на 30% после года непрерывной терапии [20]. Именно это послужило основанием полагать, что Диеногест 2 мг (Визанна) может стать альтернативой гистерэктомии при выраженных болях и обильных кровотечениях и поможет женщине сохранить матку и «отодвинуть» начало климактерического перехода (рис. 2) [21].
Что касается эффективности препарата Визанна при бесплодии, в исследовании реальной клинической практики показатели оказались весьма высоки. Так, у женщин с аденомиозом, получавших препарат перед процедурой ЭКО, беременность наступала практически в 2 раза чаще в сравнении с отсутствием терапии (даже при распространенных формах заболевания); рис. 3 [22-24]. Это может быть связано с некоторыми свойствами диеногеста, тар-гетно влияющими на описанные выше значимые звенья аденомиоз-ассоциированного бесплодия [25]. Препарат способствует:
• уменьшению процессов воспаления за счет снижения продукции простагландинов, уменьшения уровней про-воспалительных цитокинов (интерлейкинов и хемоки-нов) [26];
• преодолению резистентности к прогестерону за счет нормализации соотношения эстрогеновых и прогестеро-новых рецепторов [14, 15];
• повышению числа натуральных киллеров в эутопическом эндометрии при аденомиозе [27, 28];
• снижению уровня гликоделина А [29]. Немаловажным вопросом становится переносимость
препаратов - в этом ключе препарат Визанна продемонстрировала лучший профиль переносимости (рис. 4) по сравнению с норэтистерона ацетатом [30-43]. И, согласно Клиническим рекомендациям по эндометриозу Минздрава России, 2016 г., «диеногест в дозе 2 мг/сут подходит для долгосрочного лечения эндометриоза, поскольку его хорошо переносят больные и он не оказывает негативного влияния на метаболический профиль и функцию печени».
Литература/References
1. Гинекология. Под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, ВН. Серова и др. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017.
[Gynecology. Ed. G.M. Savel'eva, G.T. Sukhikh, VN. Serov et al. Moscow: GEOTAR-Media, 2017 (in Russian).]
2. Pinzauti S, Lazzeri L, Tosti С et al. Transvaginal sonographic features of diffuse adenomyosis in 18-30-year-old nulligravid women without endometriosis: Association with symptoms. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46: 730-6.
3. Naftalin J, Hoo W, Pateman K, Mavrelos D et al. How common is adenomyosis? A prospective study of prevalence using transvaginal ultrasound in a gynaecology clinic. Hum Reprod 2012; 27: 3432-9.
4. Chapron C, Tosti C, Marcellin L et al. Relationship between the magnetic resonance imaging appearance of adenomyosis and endometriosis phenotypes. Hum Reprod 2017; 32:1393-401.
5. Puente JM, Fabris A, Patel J et al. Adenomyosis in infertile women: prevalence and the role of 3D ultrasound as a marker of severity of the disease. Reprod Biol Endocrinol 2016; 14: 60.
6. Kunz C et al. Adenomyosis in endometriosis-prevalence and impact on Fertility. Evidence From magnetic resonance imaging. Hum Reprod 2005; 20 (8): 2309-16.
7. Vered H. Eisenberg et al. Sonographic Signs oF Adenomyosis Are Prevalent in Women Undergoing Surgery For Endometriosis and May Suggest a Higher Risk oF Infertility. BioMed Res Int 2017; Article ID 8967803.
8. Tremellen K, Thalluri V. Impact of adenomyosis on pregnancy rates in IVF treatment. Reprod Biomed Online 2013; 26 (3): 299-300.
9. Bruun MR et al. Endometriosis and adenomyosis are associated with increased risk of preterm delivery and a small for gestational age child: A systematic review and meta-analysis. Acta Obstet Gynecol Scand 2018; 97 (9):1073-90. DOI: 10.1111/aogs.13364
10.Krentel et al. 2013.
11. Yeh C-C et al. Women with adenomyosis are at higher risks of endomet-rial and thyroid cancers: A population-based historical cohort study. PLoS ONE 2018.
12. Vannuccini S, Tosti C, Carmona F et al. Pathogenesis of adenomyosis: An update on molecular mechanisms. Reprod Biomed Online 2017; 35: 592-601.
13. Linda М et al. Experience oFSymptoms and Disease Impact in Patients with Adenomyosis Patient. DOI: https://doi.org/10.1007/s40271-017-0284-2
14. Llarena N, Flyckt R. Strategies to preserve and optimize Fertility For patients with endometriosis. J Endom Pelvic Pain Dysord 2017; 9 (2): 98-104.
15. Maignien C, Santulli P, Gayet V et al. Prognostic Factors For assisted reproductive technology in women with endometriosis-related infertility. Am J Obstet Gynecol 2017; 216 (280): e1-9.
16. Abdul Karim AK, Shafiee MN, Abd Aziz NH et al. Reviewing the role of progesterone therapy in endometriosis. Gynecol Endocrinol 2019; 35 (1): 10-6.
17. Академия эндометриоза. Вып. №15.
[Academy of Endometriosis. Vol. No. 15. (in Russian).]
18. Vannuccini S et al. Role of medical therapy in the management of uterine adenomyosis. Fertil Steril 2018; 109 (3).
19. Yutaka Osuga, Haruka Fujimoto-Okabe, Atsushi Hagino. Evaluation of the efficacy and safety of dienogest in the treatment of painful symptoms in patients with adenomyosis: a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled study. Fertil Steril 2017; 108 (4): 673-8.
20. Osuga Y, Watanabe M, Hagino A. Long-term use of dienogest in the treatment of painful symptoms in adenomyosis. J Obstet Gynaecol Res 2017; 43 (9): 1441-8.
21.Neriishi K et al. Long term dienogest administration in patients with symptomatic adenomyosis. J Obstet Gynaecol Res 2018; 44 (8): 1439-44. DOI: 10.1111/jog.13674
22. Vartanyan E et al. Endometriosis management prior to IVF. Gyn Endocrinol 2Ú15; 21 (Suppl. 1): 42-5.
23. Вартанян ЭД. и др. Консервативная терапия эндометриоза при подготовке к лечению бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения. Гинекология. Эндокринология. 2Ú15; 1Ú2 (1): 21-5. [Vartanian E.D. et al. Konservativnaia terapiia endometrioza pri podgo-tovke k lecheniiu besplodiia metodom ekstrakorporal'nogo oplodotvore-niia. Ginekologiia. Endokrinologiia. 2Ú15; 1Ú2 (1): 21-5. (in Russian).]
24. ^lvasaari P et al. Effect of endometriosis on IFV/ICSI outcome: stage III/IV endometriosis worsens cumulative pregnancy and live-born rates. Hum Reprod 2ÚÚ5; 2Ú (11 ): 313Ú-5.
25. Академия эндометриоза. Вып. №1Я.
[Academy of Endometriosis. Vol. No. 1Я. (in Russian).]
26. Grandi G, Mueller M, Bersinger NA et al. Does dienogest influence the inflammatory response of endometriotic cells? A systematic review. In-flammat Res 2Ú16; 65 (3): 1S3^2.
2?. Louise E. Glover. Uterine natural killer cell progenitor populations predict successFul implantation in women with endometriosis-associated infertility. Am J Reprod Immunol 2Ú1S; ?Я: el2Sl?. 2S. Prathoomthong, Saowapak et al. The Effects of Dienogest on Macrophage and Natural Killer Cells in Adenomyosis: A Randomized Controlled Study. Int J Fertil Steril 2Ú1S; 11 (4): 2?Я. 2Я. Балан В.Е. и др. Неинвазивные маркеры эндометриоза и динамика их уровня на фоне гормональной терапии. Проблемы репродукции. 2Ú1S; 5.
[Balan V.E. et al. Neinvazivnye markery endometrioza i dinamika ikh urovnia na fone gormonal'noi terapii. Problemy reproduktsii. 2Ú1S; 5 (in Russian).]
3Ú. Vercellini P et al. Estrogen-progestins and progestins For the management of endometriosis. Fertil and Steril 2Ú16; 1Ú6 (?).
31. Yarmolinskay M et al. Poster at SEUD, 12-14 May 2Ú16, Barcelona.
32. Park SY et al. Clin Reprod Med 2Ú16; 43: 215-2Ú.
33.Petraglia F et al. Arch Gynecol Obstet 2Ú12; 2S5:1б?-?З.
34. Ota Y et al. J Endometr Pelvic Pain Disord 2Ú15; ?: 63-?.
35.Momoeda M et al. J Obstet Gynaecol Res 2ÚÚЯ; 35: Ю6Я-?б.
36. Sugimoto K et al. J Obstet Gynaecol Res 2Ú15; 41:1Я21-2б. 3?. Roemer T. Poster 1575 at SEUD 12-14 May 2Ú16, Barcelona. 3S.Kitawaki J et al. Eur J Obstet Gynecol Biol 2Ú11; 15?: 212-16. ЗЯ. Takagi H et al. Abstract Ú6?l at FIGO, ?-12 October 2Ú12, Rome. 4Ú. Kim SH. Poster at SEUD, 25-2S April 2Ú1S, Flolence.
41. Lee BS. Poster at SEUD, 25-2S April 2Ú1S, Flolence. 42.Imthurn B. Poster at SEUD, 25-2S april 2Ú1S, Flolence. 43. Клинические рекомендации по лечению эндометриоза. Минздрав России, 2Ú16.
[Klinicheskie rekomendatsii po lecheniiu endometrioza. Minzdrav Ros-sii, 2Ú16 (in Russian).]
Статья поступила в редакцию / The article received: 11.09.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 28.10.2019
