CC BY
52
18 |АПоТ|Р£мшиим
Сергей ДАВЫДОВ, частный бизнес-консультант, старший партнер Management Centre Europe (Практика фармацевтического бизнеса в России и СНГ)
A Posteriori:
ПРЕПАРАТЫ ОРИГИНАЛЬНЫЕ,
ОРФАННЫЕ, ГЕНЕРИКИ, БИОСИМИЛЯРЫ, ОТС
Представляем очередную публикацию из цикла статей об опыте фармацевтического бизнеса под общим названием «A Posteriori» (лат., буквально — «из последующего») — знание, полученное из опыта. В ней мы продолжим анализировать продукцию фармацевтических компаний (Давыдов С. A Posteriori: БАД и другие // Ремедиум. 2013. №10). На этот раз нашей темой станут оригинальные препараты и генерики, лекарства для лечения редких заболеваний и ОТС-продукция, биосимиляры.
Ключевые слова: препараты оригинальные, орфанные, генетические, генерики, биосимиляры, ОТС
Человек должен видеть вещи, как они есть, а не так, как он хочет их видеть.
Альберт Эйнштейн1
• ЛУЧШИЕ И УХОДЯЩИЕ
Начать, хотя и кратко, стоит с того, что является «золотым фондом» лекарственных средств (ЛС). «Примерный перечень основных ЛС ВОЗ - 2011» - это 350 препаратов, которые ВОЗ рекомендует в качестве лучших средств от основных нарушений здоровья (первый перечень был разработан в 1977 г.). В него включен, например, сульфат цинка 20 мг, который позволяет ежегодно спасать жизни 400 тыс. из 1,3 млн детей в возрасте до пяти лет, умирающих от диареи во всем мире. Список на английском есть на сайте ВОЗ (www.who.int/selection_medicines/list/ru). Препарат еще из прошлого века - аспирин. Ивовая кора помогает при лихорадке, что объясняется наличием в ней солей салициловой кислоты. В 1897 г. химик немецкого концерна Bayer Феликс Хоффман синтезировал ацетилсалициловую кислоту в химически чистой и устойчивой форме, а в 1899 г. была зарегистрирована торговая марка «Аспирин». В 1971 г. английский биохимик Джон Вейн расшифровал механизмы действия: аспирин угнетает синтез про-стагландинов, участвующих в воспалительных процессах, регуляции температуры и свертывании крови. За это от-
1 Альберт Эйнштейн (1879-1955) - физик-теоретик, один из основателей современной теоретической физики, лауреат Нобелевской премии по физике 1921 г., общественный деятель-гуманист.
Keywords: original, orphan, generics, genetic, biosimilars, OTC drugs
T
he Article «A Posteriori: original, orphan, generics, biosimilars, OTC drugs» written by Davydov Sergey, senior partner of the MCE Company, a leading supplier of strategy implementation programs in Europe, Russia, CIS and the Middle East. It presents a series of Sergey Davydov articles on the practice of the world experiences the pharmaceutical business under the title «A Posteriori», which translated from Latin («from the subsequent»») means knowledge derived from experience. This publication will continue consideration of that pharmaceutical companies produce (see also «A Posteriori: Food Supplements and other»» Remedium, October 1913). Sergey DAVYDOV, Senior Associate of Management Centre Europe (MCE). A POSTERIORI: ORIGINAL, OPRHAN, GENERICS, BIOSIMILARS, OTC DRUGS.
Сергей Давыдов
крытие в 1982 г. он и двое его шведских коллег получили Нобелевскую премию. Аспирин обнаруживает новые и новые свойства и показания. Его кардиопро-текторные свойства уже широко используются, а несколько лет назад было установлено, что аспирин может защи-
щать от некоторых онкологических заболеваний, а также способствовать снижению уровня сахара в крови у больных диабетом. Под действием салицилатов (в них превращается аспирин в организме) в культурах эмбриональных почечных клеток активируется фермент — АМФ-активируемая протеинки-наза (АМФК). Это, в свою очередь, приводит к снижению уровня сахара в крови, увеличивает синтез универсального «клеточного топлива» — аденозинтри-
MANAGEMENT CENTRE EUROPE (MCE)
MCE является ведущим поставщиком программ реализации стратегии в Европе, России, странах СНГ и Ближнего Востока. Мы помогаем компаниям, работающим в сфере здравоохранения, успешнее воплощать свои стратегии с помощью развития управленческих навыков менеджеров высшего, старшего и среднего уровня. Для этого мы предлагаем консалтинг, услуги по процессам трансформации бизнеса и реализации стратегий, командный и индивидуальный коучинг и наставничество, формируем обучающие рабочие группы для отдельных менеджеров и проводим корпоративное обучение. MCE работает только с опытными экс-топ-менеджерами в сфере здравоохранения, имеющими богатый российский и международный опыт.
www.mce.eu
www.mce.eu/industry-expertise/pharma/
фосфата (АТФ), одновременно блокируя синтез жирных кис- А лот и ускоряя их расщепление, но при этом стимулирует и аппетит. Этот пример показывает, что даже очень известный препарат может обладать и другими лечебными свойствами и быть зарегистрирован по новым показаниям. Конечно, к лучшим препаратам следует отнести инсулин (1901), сальварсан (1907) — вероятно, первое в истории ЛС, созданное для решения конкретной задачи (лечение сифилиса), пенициллин (1940), вакцину против полиомиелита (1957) и мн. др., без которых лечение многих заболеваний было бы невозможным.
Наряду с появлением новых лекарств и открытием новых свойств известных препаратов, происходит и обратный процесс - уход ЛС. Или появляются более эффективные и безопасные препараты, или препараты теряют свои лечебные свойства. На данный момент врачи уже потеряли антибиотики первой линии. Вероятность смерти вследствие заражения резистентными патогенами в последнее время увеличилась примерно на 50%. В конечном счете, видимо, все бактерии станут резистентными в результате длительного и неразумного использования антибиотиков. Мир может войти в «постантибиотическую эру», что может сопровождаться удорожанием препаратов, заменяющих стандартные антибиотики, считает Маргарет Чан, гендиректор ВОЗ. И уж совсем необычным выглядело сообщение о том, что ß-блокаторы не влияют на частоту смертности от болезней сердца и сосудов, инфарктов и инсультов! 3,5 года наблюдений за 45 тыс. пациентов (из них 22 тыс. — больные с ИБС) показали, что в двух группах пациентов, одни из которых принимали ß-адреноблокаторы, а другие — нет, не выявлено различий по вышеупомянутым причинам смертности (Journal of the American Médical Association). Бета-блокаторы открыты в 1950-х гг., за первый препарат Инде-рал (1964) его автор Джеймс Блэк был удостоен в 1988 г. Нобелевской премии. На рынок успешно выведено более 20 ß-блокаторов, по распространенности и простоте применения они
могут соперничать с аспирином. Они являются традиционными препаратами для большинства сердечников и гипертоников. В 2010 г. в США выписали около 200 млн рецептов на эти препараты (в стране живет 290 млн человек). Как такое возможно? Более того, обнаружено, что регулярный прием только р-блока-торов никак не влияет на уровень смертности пациентов от сердечных приступов (Journal of the American Geriatrics Society) и они повышают на 25% риск возникновения сахарного диабета (Journal of Heart Failure Clinics). В чем дело?
В последние 40 лет появился новый метод — реперфузионная терапия острого инфаркта миокарда: при поступлении пациента после сердечного приступа проводится хирургическое или фармакологическое удаление тромба, блокирующего некую важную артерию. Метод позволяет быстро восстановить здоровый кровоток, устранить вред, причиняемый сердечной мышце, и резко снизить вероятность возникновения смертельно опасных нерегулярных ритмов — фатальной аритмии. И теперь вне зависимости от приема p-блокаторов пациенты демонстрируют очень низкую частоту последующих сердечных приступов, а смерть наступает в результате таких приступов, при которых никакие блокаторы уже не спасут. И полагают, что в ближайшее время областью применения р-блокато-ров станут только палаты и автомобили скорой помощи, а также страны с более низким уровнем доступности для населения медицины.
• ОРИГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
О вновь разработанных рецептурных препаратах с патентной защитой более подробно рассказано в статье (Давыдов С. Posteriori: главное условие выживания Большой Фармы — новые блок-бастеры // Ремедиум. 2012. №7. С. 41— 45). К их числу относятся также препараты для лечения орфанных заболеваний и генетические препараты.
• ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОРФАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Орфанные, или редкие, заболевания... А вот определение степени «редкости» зависит от страны. Заметим, что следствием этого является невозможность сравнивать численность заболевших напрямую. Косвенно — можно, поскольку большая часть (80%) таких заболеваний — генетическая. Болезни, не являющиеся угрожающими жизни, серьезными хроническими либо адекватно излечимыми, исключаются из опреде-ления2. Критерий — численность затронутых данным заболевания людей и, соответственно, количество здоровых на
1 больного и количество болезней. В США это < 200 тыс. человек (1 на 1 500
человек), 7 тыс. заболеваний (это около 30 млн человек). В ЕС - 1 на 2 тыс., в Японии - 1 на 2 500. В России на 10 тыс. 86 заболеваний (13 тыс. человек) внесено в список Минздрава, «выявлено» 230. Как говорится, почувствуйте разницу! Совокупно редкими болезнями в ЕС болеют около 7% населения, так что это никакая не орфанная проблема. И хотя встречаемость редких болезней у различных популяций различна, можно обоснованно предположить, что количество больных орфанными заболеваниями по критериям ЕС в России при населении примерно в 143 млн человек составляет около 10 млн человек.
Для лечения 27 заболеваний есть лекарства, для этого нужно примерно 1,5 млрд долл. в год. В разработке у американских биофармацевтических компаний находятся 452 экспериментальных препарата для лечения редких недугов, в т. ч. генетических, неврологических, инфекционных и аутоиммунных заболеваний (PhRMA), причем за последние 5 лет каждый третий одобренный FDA препарат предназначен для лечения редких заболеваний. Орфанные препараты — самые дорогие в мире, вот примеры лидеров по стоимости годового лечения:
2 European Commission on Public Health.
ТРЕНДЫ И БРЕНДЫ
20 Г2П0РЕ1Л41 PEMEQUUM
1. Soliris (Alexion Pharmaceuticals) = 410 тыс. долл. Заболевание «пароксизмаль-ная ночная гемоглобинурия», при которой во время сна происходит распад эритроцитов. Пациентов 8 тыс. (США). Соответственно, препарата продано на 300 млн долл. (2009).
2. Elaprase = 375 тыс. долл. Заболевание генетическое — «синдром Ханте-ра»: недостаток фермента вызывает серьезные изменения кожи и внутренних органов.
3. Naglazyme (BioMarin Pharmaceuticals) = 365 тыс. долл. Заболевание «му-кополисахаридоз 4-го типа», приводящий к тяжелым костным деформациям и поражениям сердца.
• ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
К 2013 г. курс генно-терапевтического воздействия прошло около 10 тыс. пациентов, зарегистрировано более 2 300 протоколов клинических испытаний, но лекарств создано всего 5. Первые препараты — Gendicine и Oncorine (лечение тяжелых форм рака шеи и головы) разрешены в Китае с 2003 г. Препарат Glybera (генетическая болезнь — липо-протеинолипазная недостаточность, голландская компания www.uniqure.com) разрешен к применению в EU 9 ноября 2012 г. Дефицит фермента ЛПЛ диагностируется у 1—2 человек на миллион (несколько сотен больных в EU), стоимость лечения 1,6 млн долл. Это самый дорогой препарат в мире. Но стоимость генной терапии не превышает стоимости медицинских вмешательств, которым подвергаются пациенты с диагнозом «дефицит фермента ЛПЛ» сегодня, при этом препарат рассчитан всего лишь на однократное применение. Продолжительность действия нового препарата неизвестна, у тех пациентов, которые прошли такое лечение 5—7 лет назад, эффект сохраняется. В 2012 г. в США FDA было зарегистрировано 40 новых препаратов и вакцин, среди них тот, который назван самым важным препаратом 2012 г., — Kalydeco (компания Vertex). Это первый препарат, напрямую влияющий на генетический дефект, вызывающий муковисцидоз. И хотя он поможет только 4% из 70 тыс. людей, для них он будет иметь огромное значение.
• ГЕНЕРИКИ
Мировые расходы на оригинальные препараты в 2016 г. составят около 630 млрд долл. (+3—8% к уровню 2011 г.), а на генерики — 415 млрд долл. (рост на 65—78%) (прогноз IMS Health). Гене-рик — это ЛС, на действующее вещество которого истек срок патентной защиты, либо это защищенный патентами препарат, но выпускающийся по принудительной лицензии3. Генерики отличаются терапевтической эффективностью и побочными эффектами. Оригинальный препарат по определению является эталоном, превзойти который невозможно, поскольку такого объема клинических исследований никто повторно проводить не будет. Но за счет чего может снизиться качество у генерика, если действующее вещество одинаково, а препарат производится по стандартам GMP?
Первое объяснение — отличаются вспомогательные компоненты препарата. Например, доза одна, а лекарственные формы разные: таблетки, суспензии, капли, водорастворимые и жирорастворимые формы и т. д. Так вот, концентрация действующего вещества в живом организме может отличаться в 4—5 раз. Кстати, в США препараты признают биоэквивалентными, если отличие не превышает 20%.
Второе - изменения в технологии производства. Вспомогательные вещества влияют на свойства препарата уже в процессе его изготовления и последующего хранения, что имеет значение для терапевтической эффективности. Фармакология изучает вещество, которое уже есть в крови (на что оно действует), а фармацевтика — то, как это вещество лучше доставить: дозировка та же, а всасывается препарат хуже. Иначе говоря, фармакодинамика генерического препарата в организме пациентов может значительно отличаться от метаболизма оригинального лекарства. И что очень важно — определять это надо не путем расчетов, а экспериментально. Пример: генерик-антидепрессант Bude-prion XL 300 (Teva) и оригинальный
3 TRIPS (Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights) - соглашение по торговым аспектам прав интеллектуальной собственности, входит в пакет документов о создании ВТО, принято в 1994 г.
препарат Wellbutrin XL 300 (Glaxo-SmithKline) оказались не биоэквивалентными. Расследование началось после жалоб сотен пациентов на то, что генерик не оказывает должного действия или имеет побочные эффекты, в частности головные боли, тревожность и бессонницу. Компания — производитель генерика прекратила его поставки в США по требованию FDA А первоначальное (как потом стало ясно, ошибочное) решение FDA 2008 г. основывалось на следующем: эксперты решили, что лекарство, содержащее в 2 раза больше действующего вещества, будет вести себя в человеческом организме точно так же. Каждый из генериков был одобрен на основании исследований биоэквивалентности, где сранивались дозировки 150 мг препарата и 150 мг Wellbutrin XL. Но непосредственно для дозировки 300 мг исследования не проводились. Вероятно, результаты исследования биоэквивалентности препарата в дозировке 150 мг были экстраполированы на препарат с дозировкой 300 мг. Заметим, что Teva — мировой лидер по производству генериков, FDA — сильнейший в мире государственный орган, контролирующий качество препаратов. Достаточно очевидный вывод: для доказательства взаимозаменяемости препаратов должна быть установлена не только био-, но и терапевтическая эквивалентность, но это дорого и сложно. Рядом экспертов предлагается следующее: биоаналог должен доказывать свою терапевтическую эквивалентность, а химический препарат — только биоэквивалентность. FDA начало широкомасштабную программу по проверке качества генериков (зарубежного и американского производства), чтобы выяснить, как механизм абсорбации, неактивные фармацевтические ингредиенты и упаковка влияют на эффективность. На это выделено 20 млн долл. на срок до 2017 г. Из-за низкой терапевтической эффективности и качества изготовления продукция некоторых предприятий индийских компаний Ranbaxy и Wockhard запрещена к ввозу в США, причем Ranbaxy выплатила 500 млн долл. за нарушения производственных стандартов, предписанных FDA. Остается только с опасением гадать о том, что могут
производить (без стандартов GMP) локальные генерические компании в странах, где для регистрации нового лекарственного препарата (не изученного генерика!) можно провести исследования, не соответствующие международным стандартам GRP. Генерики в США. Акт Ваксмена — Хет-ча «О ценовой конкуренции на лекарственные средства и восстановлении срока действия патентов» 1984 г. (Waxman — Hatch Act «Drug Price Competition and Patent Term Restoration»). Все препараты должны отвечать одинаковым стандартам качества, генерики должны быть терапевтически и биологически эквивалентными соответствующим оригинальным препаратам, при этом производители биоэквивалентных генеричес-ких препаратов быстрее получат регистрацию — «Сокращенное применение нового лекарственного средства» (Abbreviated New Drug Application). Ответственная организация — Офис генери-ческих препаратов FDA (Office of Generic Drugs — OGD FDA). Следствие: жесткая конкуренция между генерическими копиями одного и того же оригинального препарата стала причиной снижения рыночной стоимости воспроизведенных ЛС. Снижение качества генери-ков привело к принятию акта о контроле генериков в 1992 г. (Generic Drug Enforcement Act). FDA получило право приостанавливать работу компаний, нарушивших действующие законы, регулирующие обращение ЛС. Безопасность и качество генерических препаратов — главная тема дебатов по использованию ЛС с низким терапевтическим индексом (НТИ) — препаратов, проявляющих терапевтический эффект лишь в относительно узком диапазоне доз. Подписанный в 1984 г. акт Ваксмена — Хетча в США спустя 30 лет дал свои результаты. Ежегодно в США врачи выписывают примерно 4 млрд рецептов, из них 84% — рецепты на генерики. В настоящее время генериковые компании (в отличие от производителей оригинальных ЛС) не могут вносить изменения в инструкции в случае выявления новых потенциальных побочных действий других препаратов с аналогичным МНН. По планам FDA, все производители одного и того же препарата будут осуществлять пересмотр инструкций по
таблица Ti Топ-10 производителей генериков в мире (Fierce Pharma)
Компания Продажи в 2012 г., млрд долл.
Teva 10
Novartis (Sandoz) 9
Mylan 6
Abbott 5
Actavis 4
Sanofi 2
Daiichi Sankio 2
Hospira 2
Sun Pharma 2
Aspen 2
Всего 45
применению после того, как FDA одобрит пересмотренный вариант одной компании. Логично. В 2012 г. экономия американского здравоохранения за счет генериков составила 217 млрд долл., за 10 лет (2003—2012) — 1,2 трлн долл.
Некоторые рецептурные препараты выписываются весьма большому количеству пациентов. Например, 25% американцев старше 45 лет принимают статины, снижающие холестерин и уменьшающие риск развития сердечных заболеваний. Рекомендуют принимать их в течение всей дальнейшей жизни, одновременно соблюдая низкожировую диету и занимаясь физическими упражнениями. Федеральная торговая комиссия США ведет дело против фармкомпаний, препятствующих выходу генериков на американский рынок (Solvay Pharmaceuticals (принадлежит AbbVie), Actavis, Paddock Laboratories (входит в Perrigo), Par Pharmaceutical Companies и Cephalon (принадлежит Teva). Дело в том, что между производителем оригинального препарата и компанией, выпускающей генерик, заключаются соглашения о том, что последняя за определенное вознаграждение задержит запуск в продажу своего продукта. Если суд вынесет реше-
ние в пользу антимонопольного агентства, штраф будет около 1 млрд долл. Оригинальная компания ожидает момент окончания патентной защиты с грустью и тревогой, генериковая — с радостью и надеждой. При этом не стоит думать, что генерическое производство — удел отдельных генерических компаний. Представители Big Pharma также готовы поучаствовать в этом процессе, если это имеет экономический смысл. Например, препарат Лантус (лечение диабета) один из самых продаваемых препаратов Sanofi, продажи 7 млрд долл. в год. Сразу две компании Big Pharma создают его генерики — Eli Lilly (заключительная III фаза клинических испытаний) и Merck & Co (начинает III фазу) — с возможным выходом генериков на рынок в 2016 г. Россия. Доля генериков на рынке в стоимостном выражении примерно 65%. Генерики весьма разнообразны: например, один из распространенных препаратов — симвастатин имеет в России 4 дозировки (5, 10, 20, 30, 40 мг), 4 типа упаковки по количеству таблеток (14, 28, 30, 84), представлен в разных комбинациях и ценах, от разных производителей. Чтобы сопоставить их экономически, нужно как минимум рассчитать стоимость действующего вещества в каждой из этих комбинаций.
Прогнозы. Рынок за 5 лет будет ежегодно прирастать на 6% (CAGR) (табл. 2), но крайне неравномерно: для оригинальных препаратов и, соответственно, стран с превалированием оригинальных препаратов рост составит всего 1%. И напротив, согласно прогнозу, генерики будут расти на 15% и развивающиеся страны — на 17%.
• БИОСИМИЛЯРЫ (БИОАНАЛОГИ)
Биосимиляры (biosimilar, биоидентичные препараты, биоаналоги) — аналоги биофармацевтических ЛС, имеющие близкую, но не идентичную исходной молекулу. Основа — белки, полученные путем биологического синтеза в клетках дрожжей и бактерий. Биопрепаратами называются лекарства, активной субстанцией которых является вещество, полученное из биологического источника. Многие заболевания связаны с нарушением функционирования бел-
таблица Г 2 Прогноз рынка 2016 г. в мире по странам и категориям препаратов (The global use of medicines: outlook through 2016, www.imshealth.com)
2011 г. 2016 г.
Млрд долл. % Млрд долл. % CAGR
Всего 956 100 1 200 100 6%
Оригинальные 602 63 636 53 1%
Генерики 239 25 420 35 15%
Другие 115 12 144 12 6%
США, Канада, Япония, Северная Корея 468 49 528 44 3%
Развивающиеся страны 191 20 360 30 17%
ЕС: Германия, Франция, Великобритания, Италия, Испания 163 17 156 13 -1%
Другие 134 14 156 13 4%
ков в организме, а лекарственные препараты на основе белков совершили настоящий прорыв: они применяются для лечения самых сложных патологий, таких как онкологические заболевания, сахарный диабет, гепатит С, рассеянный склероз, хроническая почечная недостаточность, болезнь Альцгеймера. В последнее время биопрепараты стали применять для лечения редких (орфан-ных) заболеваний. На фармацевтическом рынке около 30% лекарственных препаратов являются биологическими. Понимание природы изменений в клетках на уровне генов, рецепторов или метаболизма отдельных молекул и ферментов и возможность точечного воздействия на ген или рецептор позволяют создавать диагностические тесты и лекарственные препараты, избирательно действующие на молекулы-мишени.
История биосимиляров началась в 2006 г., когда компанией Sandoz был выпущен на рынок первый в мире биоси-миляр. Биосимиляры, как и генерики, позволяют удешевить стоимость лечения, но в большинстве стран обязаны полностью пройти все клинические испытания, как и оригинальные биопрепараты (а это дорогостоящий процесс). Это связано с тем, что традиционные подходы к определению биоэквива-лентности4 для биопрепаратов не подходят, и есть мнение, что «ни одна регулирующая система в мире не берет на себя ответственность признавать биоаналоги взаимозаменяемыми»5. Это связано с особыми технологиями создания биопрепаратов: это живые системы, и даже в одной компании иногда невозможно получить одинаковый продукт. Поэтому главный вопрос — качество биоаналога. В чем же тогда экономические преимущества биосимиля-ров?
Первое: меньше процент неудач. При создании оригинальных биопрепаратов стоимость разработки «неудачников» ложится на плечи «удачных» — они должны вернуть вложенные деньги. А у биоаналогов процент неудачи существенно меньше — уже есть апробированные «биооригиналы». Второе: срок клинических испытаний (7—8 лет) примерно в 2 раза меньше по сравнению с оригинальными биопре-
паратами за счет использования ранее полученных данных об оригинальной молекуле6.
Третье: классическое Ме Шо-позицио-нирование с ценами на 30% ниже — экономия на продвижении. Четвертое: незначительное в настоящий момент число компаний, производящих биоаналоги, т. е. меньше конкурентное давление.
Пятое: значительно более высокие «входные затраты» для производства, поскольку в самой технологии производства есть много трудноконтролиру-емых этапов, т. к. синтез происходит внутри живых клеток. Даже незначительное изменение процесса может повлиять на характеристики конечного продукта. Сделать аналог синтетического лекарства достаточно дешево, а биосимиляры могут стоить 75—200 млн долл. В чем же преимущество? Высокий барьер входа отсекает производителей дешевых генериков. Биопрепараты, доля мирового рынка в долл.: 2012 г. = 20% , 2018 г. = 50%. За 11 лет (2001—2011) произошли очень большие изменения:
— количество клинических испытаний возросло с 355 до 907 (+155%),
— объем продаж вырос с 45 до 163 млрд долл. (+363%),
— финансирование НИОКР увеличилось с 11 до 103 млрд долл. (+936%).
Мировой рынок биоаналогов (округленно):
4 2010 г.: 0,234 млрд долл. (все биопрепараты — 161 млрд долл., монокло-нальные антитела — 37 млрд долл.); 4 2013 г.: 2,5 млрд долл. (+20%, www.visiongain.com), это около 2% мирового рынка биопрепаратов; ♦ 2015 г.: 3,7 млрд долл. (все биопрепараты — 264 млрд долл., монокло-нальные антитела — 60 млрд долл.). Понятно почему: в США и Европе к 2015 г. патентную защиту утратят биопрепараты с годовыми объемами продаж > 60 млрд долл. (www.datamoni-tor.com);
+ 2016 г.: доля биоаналогов может достичь 50% (www.capgemini.com); В 2010 г. зарегистрирована первая терапевтическая, а не профилактическая онковакцина Провендж (Provenge) компании Denderon. В настоящий момент на стадии клинических исследований находятся 140 противораковых вакцин, а их объем продаж > 25 млрд долл. к 2015 г. Мало какие сегменты фармацевтического рынка могут похвастаться такими темпами роста! Что это за группы? Моноклональные антитела, инсулины, интерфероны, препараты эритропоэтинов и филграс-тима, препараты соматропина и фол-ликулостимулирующий гормон. Наиболее динамичный рост прогнозируется у
4 Критерии взаимозаменяемости (эквивалентности): фармацевтическая (те же действующее и сопутствующие вещества), био- (аналогичность фармакокинетики), терапевтическая (аналогичные эффективность и безопасность, доказанные в ходе клинических исследований). С последним дело обстоит хуже всего.
5 Страны, в которых запрещена замена биологических ЛС на аналоги (или не рекомендована): Германия, Франция, Испания, Швеция, Италия, Бельгия и др.
6 Регистрация биоаналогов по упрощенной схеме может привести к тому, что на российском рынке будут (или уже есть) недостаточно изученные биоаналоги.
аналогов моноклональных антител и инсулинов, а наиболее привлекательны 4 препарата, каждый с годовым объемом продаж > 5 млрд долл.: + ритуксимаб (торговое название в России Мабтера), Roche; + трастузумаб (Герцептин, рак), Roche; + инфликсимаб (Ремикейд, ревматоидный артрит), Johnson & Johnson, Merck & Co и Mitsubishi Tanabe; + этанерцепт (Энбрел), Pfizer7. К 2023 г. доля аналогов моноклональ-ных антител и инсулинов будет составлять 57% мирового рынка биоаналогов. Биоаналоги препаратов эритропоэти-нов и филграстима уже доступны в ЕС, Японии и ряде других развитых стран, а вот рынок аналогов гормона роста человека будет увеличиваться наиболее медленными темпами. В настоящее время в Китае и Индии продаются сотни наименований биоаналогов. В «биосимилярную гонку» включаются и другие страны: Южная Корея в 2009 г. запустила государственную программу производства биопрепаратов. Цель — стать лидером на рынке биоаналогов к 2020 г. Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) EMA рекомендовал к одобрению первые биоаналоги препарата Remicade компании Johnson & Johnson, произведенные компаниями Celltrion (Южная Корея) и Hospira. При этом не стоит полагать, что разработчики биоаналогов — это генериковые компании: аналог Rituxan разрабатывают Pfizer и Merck & Co. Компания Roche может заменить Herceptin на новые препараты Kadcyla (трастузумаб эмтансин) и Perjeta (пертузумаб). Стремясь противостоять возможному натиску биосимиляров, Roche приняла решение увеличить производство биопрепаратов, инвестируя 877 млн долл. в 4 предприятия: 3 из них действуют в США и Германии и 1 новое — в Базеле. Россия. Основная причина локального производства препаратов — высокая стоимость импортных ЛС (при этом важно не забывать, что это, как правило, обусловлено не высокой себестоимостью) и, как следствие, их недоступность для ряда больных. Ежегодно преждевременно умирают более 8 тыс. женщин с раком молочной железы, не получающих препарат трастузумаб, на
таблица Гз Топ-10 биопрепаратов по популярности у разработчиков аналогов (First Word Pharma)
Продажи Биоана-
Препарат в 2012 г., логов
млрд в раз-
долл. работке
Humira 9 7
Enbrel 8 17
Mabthera 6 22
Herceptin 6 9
Avastin 6 8
Neulasta 4 12
Epogen 3 10
Aranesp 3 7
NovoSeven 2 5
Neupogen 1 14
Всего 48 111
65% удовлетворен спрос на ритуксимаб, на 10% — на бевацизумаб (Оригинальные и воспроизведенные биологические лекарственные препараты: внедрение инновационных разработок. 2013, июнь).
Рынок биопрепаратов в России (2010) существует, на нем представлены: ф Цитокины, генно-инженерные гормоны (включая инсулин), коагулянты и терапевтические ферменты: 1,3 млрд долл.
ф Моноклональные антитела: 0,35 млрд долл. (2015 г. = 0,48 млрд долл.). + Вакцины: 0,35 млрд долл. (2015 г. = 0,37 млрд долл.). Всего: 2,2 млрд долл. Программа «Биофармацевтика» будет реализована в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», утвержденной Постановлением Правительства РФ от 17 февраля 2011 г №91 (ФЦП «Фарма-2020»): объем финансирования в 2011—2020 гг. составит 106 млрд руб. При этом в законодательстве отсутствует не только необходимый нормативный регламент, позволяющий га-
7 Срок действия патента на Энбрел на территории ЕС завершается в 2016 г. В США препарат защищен «подводным патентом» (англ. submarine patent - патент, остающийся «в тени» до момента реализации) до 2028 г.
рантировать высокое качество таких препаратов, но и само понятие «биоси-миляр».
• OTC
Мировой рынок прямой фармацевтической рекламы — 2,4 млрд долл., более 70% этой суммы пришлось на телерекламу (2011, Nielsen). Китай. Управление по контролю качества пищевых продуктов и ЛС КНР (SFDA) намерено запретить рекламу безрецептурных лекарств в СМИ, в т. ч. по телевидению и в газетах. Ежегодно приходится рассматривать более 30 тыс. случаев нелегальной рекламы OTC-препаратов, несмотря на то что ОТС-продукция составляет всего 10—15% от общего фармрынка, что значительно меньше, чем во многих развитых странах (30—40%). Обратный тренд в США: NSURE (Nonprescription Safe Use Regulatory Expansion) — рабочая группа по контролю безопасного применения безрецептурных препаратов FDA — предложила перевести некоторые ЛС из группы Rx в ОТС, чтобы сделать их доступнее для потребителя и предотвратить распространение неинфекционных хронических заболеваний. Кстати, существующий порядок одобрения OTC-продукции был принят еще в 1972 г — более 40 лет назад. В частности, наиболее назначаемыми являются ЛС, которые применяются: + для снижения уровня липидов в крови + статины: 17 млрд долл.; ф при артериальной гипертензии: 7 млрд долл.;
* при хронической обструктивной болезни легких: 5 млрд долл.;
+ при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: 4 млрд долл.
Соответствующий отчет «Новая инициатива FDA по переводу препаратов из группы Rx в OTC: Расширение условий безопасного использования» опубликован компанией Francesco International (информация www.thepharmaletter.com). Полезные сведения есть в журнале OTC-bulletin (www.otc-bulletin.com), который выпускается в Великобритании (20 номеров в год).
Крупнейшие рынки Восточной Европы: Россия —50%, Польша — 20%. Сегмент
рисунок Г 1 Структура ОТС-рынка стран Центральной и Восточной Европы, 2009 г. Доли в % от всего рынка = 12 млрд евро (www.ceepharma.com)
1 — Россия, 50%
2 — Польша 20%
3 — Украина, 8%
4 — Чехия, 6%
5 — Румыния, 5%
6 — Болгария, 5%
7 — Венгрия, 3%
8 — Словакия, 3%
ОТС — это примерно треть рынка России. ОТС-препараты имеют более широкий канал дистрибуции (поскольку продаются не только в аптеках), а также значительно более широкую и менее искушенную целевую аудиторию потребителей, в связи с чем основным инструментом продвижения становится реклама, большая часть которой представлена на ТВ, что позволяет достичь максимально большого охвата. В России товарная категория «Лекарства и БАД» в последние годы стала лидером в рекламе в СМИ, занимая 15,3%8 (2013 г., руб., округленно), и темпы ее роста существенно выше, чем у всех других крупных категорий, — почти 23%. Ре-тейл — 12% (+8%), косметика, гигиена — 12% (+2%), авто- и мототранспорт — 9% (+6%), продукты питания — 8% (+4%). Итого первые 5 товарных категорий дают 55%. Крупнейший рекламодатель Procter & Gamble — 3,8% (-2%), крупнейший фармацевтический — Noivartis — 1,7% (+26%), находится на 8-м месте. Далее в топ-10 по фармацевтическому сегменту входят «Фармстандарт», «Эвалар» (вместе с БАД), Berlin-Chemie/Menarini Group, Sanofi, Bayer AG, Johnson & Johnson, Teva, «РИА «Панда» (с БАД), и замыкает топ-10 Reckitt Benckiser Healthcare. Лидеры по группам: «Препараты для устранения симптомов кашля и боли в горле», «Обезболивающие и жаропонижающие», «Назальные препараты», «Средства от боли в мышцах и суставах», «Витамины». Лидеры по рекламным бюджетам среди препара-тов9 — Эссенциале и Нурофен. В заключение еще одна, отдельная тема — самолечение. В России 65% населения покупают лекарственные препараты самостоятельно или по рекомендации знакомых, 43% — по рецепту или рекомендации врача, 12% — по рекомендации фармацевта10. Ассоциация европейской индустрии самолечения (Association Europeenne des Specialites Pharmaceutiques Grand Public, www. aesgp.eu) представляет интересы компаний, производящих безрецептурные
препараты, включая травяные и БАД, а также продвигает идею ответственного самолечения. По американскому законодательству, врачи имеют право назначать своим пациентам лекарства по показаниям, по которым они не получили одобрения FDA (off-label11), но фармацевтическим компаниям запрещено упоминать такие показания в рекламе своих препаратов. Для утверждения новых показаний уже зарегистрированных препаратов нужны клинические испытания для подтверждения эффективности, безопасности, определения дозировок. На это нужно время, а его у пациентов зачастую нет, и ждать они не хотят. В 2004 г. была создана платформа в Интернете, которая позволяет получать конфиденциальную информацию от пациентов (болезнь, методы лечения, состояние и т. п.) и помогает им общаться между собой, обсуждая лучшие методики лечения (www.patien-tslikeme.com).
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Доказательная медицина несовершенна и не может быть таковой — объект ис-
следования слишком сложен. Но деятельность, основанная на фактах и логических заключениях, позволяет не только опираться на накопленный опыт, но и приумножать его в отличие от других подходов.
Новое на современном этапе — право пациента (потребителя) обладать доступом ко всей той информации, которой владеет и врач. А часть такой информации должна быть предъявлена потребителю (Давыдов С. Posteriori: БАД и другие // Ремедиум. 2013. №10. С. 20—25). Например, стоит создать полный, официальный и открытый список препаратов (разместив его на сайте Минздрава), зарегистрированных в России в качестве ЛС и не зарегистрированных в таком качестве в США и топ-5 стран Европы. Там, где возможно, следует указать причины, к примеру: не подавался на регистрацию, снят с регистрации, отказано в регистрации как ЛС, отказано в связи с наличием серьезных побочных эффектов и т. д. Открытость и доступность информации — это первое и обязательное условие для нормального развития.
Эту и предыдущие 12 статей автора можно прочитать на сайте компании MCE:
www.mce-ama.com/ Pharma-in-Russia-and-CIS.
8 На основании выступлений на РАФМ, TNS Media Intelligence (Москва) с учетом национального размещения. Расчет на основании официальных прайс-листов без учета скидок, надбавок и налогов.
9 Проект Marketing Index/TGI, Россия, 2000/1 полугодие - 2013/2 полугодие.
10 Проект Marketing Index/TGI, Россия, 2013/2 полугодие, % от взрослого населения России, города 100 тыс. +.
11 Под назначением препаратов off-label понимают применение ЛС по показаниям, в лекарственной форме, в режиме дозирования, для популяции или по другим параметрам, не указанным в утвержденной инструкции регулирующими органами.
