CC BY
14
ХИМИЯ
УДК 547.856.1
3,4-ДИГИДРОНАФТАЛИН-1 (2Н)-ОН В МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЯХ С N-НУКЛЕОФИЛАМИ
А. Л. Иванова, Д. В. Чесноков, О. А. Мажукина, О. В. Федотова
Саратовский национальный исследовательский государственный университет
имени Н. П Чернышевского
E-mail: [email protected]
Изучены «one-pot» превращения 3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она с ароматическими альдегидами и (тио)карбамидами в условиях модифицированной реакции Биджинелли при термическом и микроволновом воздействии. Установлено сокращение времени взаимодействия и увеличение выхода целевых продуктов бензохиназолинонового ряда при микроволновой активации реакционной смеси.
Ключевые слова: 3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он, бензохиназолиноны, «one-pot» превращения, реакция Биджинелли.
Multicomponent Reaction 3,4-dihydronaphthalene-1(2H)-one with N-Nucleophiles
A. L. Ivanova, D. V. Chesnokov, O. A. Mazhukina, O. V. Fedotova
Studied «one-pot» reaction of 3,4-dihydronaphthalene-1 (2H)-one with aromatic aldehydes and
(thio)urea in conditions of modified Biginelli reaction under thermal and microwave exposure.
Showed a reduction reaction time and increasing the yield of the desired products benzohina-
zolinonsderivatives with microwave activation starting compounds.
Key words: 3,4-dihydronaphthalene-1(2H)-one, benzohinazolinony, «one-pot», Bidinelli
reaction.
DOI: 10.18500/1816-9775-2017-17-1 -5-9
Производные пиримидинонов и их бензаннелированные аналоги проявляют широкий спектр биологической активности [1-6], чем и обусловлено внимание к изучению их синтеза и свойств. В последнее время многокомпонентные «one-pot» превращения привлекают все больше внимания исследователей, так как позволяют провести реакцию в одной колбе, без разделения стадий, в том числе с образованием хиназолинонов.
Известны реакции Биджинелли с использованием 3,4-дигидро-нафталин-1(2Н)-она. При этом, согласно экспериментальным дынным и классическому механизму, в качестве продуктов выделены 3,4,5,6-тетрагидро-4-(4-Я-фенил)бензо[И]хиназолин-2(1Н)-(ти)оны с использованием ионной жидкости хлорид сульфопиридиния [7] и 1-метил-3-(4-сульфобутил)имидазол-4-метилбензолсульфоната [8]. При термическом режиме проведения превращения с нитробензаль-дегидом и мочевиной в качестве катализаторов использовались: HCl, CuCl, CuCl2, I2 [9]. И на одном примере в условиях микроволновой активации реагентов с участием тиомочевины и катализатора HCl удается также получить 3,4,5,6-тетрагидро-4-(4-Я-фенил)бензо[И] хиназолин-2(1Н)-тионы [10].
© Иванова А. Л., Чесноков Д. В., Мажукина О. А., Федотова О. В., 2017
Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2017. Т. 17, вып. 1
Нами проведено изучение сравнительного поведения 3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она в условиях классической реакции Биджинелли при нагревании с использованием в качестве катализатора соляной кислоты с арилальдегидами ^г = ^ OCH3, COOH) и мочевиной, либо тио-мочевиной как нуклеофильными реагентами и при микроволновой активации реакционной
массы в условиях ее «one-pot» проведения. В зависимости от условий проведения синтеза и характера заместителя в альдегиде, кроме ожидаемых 3,4,5,6-тетрагидробензо[Цхиназо-лин-2(Ш)-(ти)онов (7—10), впервые получены интермедиаты их образования 1,4,4a,5,6, 10b-гексагидро-10b-гидроксибензо[h]хиназо-лин^рЩ-^ги^ны (11, 12).
Учитывая строение продуктов 11, 12, предложена схема образования замещенных хиназо-
линонов, опирающаяся на классические представления о механизме реакции.
На первом этапе происходит нуклеофильная атака аминогруппы мочевины по карбонильному атому углерода альдегида с образованием имини-евого интермедиата (13) - так называемого основания Шиффа. Далее полученный полупродукт вступает в конденсацию с 3,4-дигидронафта-лин-1(2Н)-оном. Последующая К-циклизация (14) и дегидратация (11, 12) ведут к образованию целевых бензохиназолинонов (7—10).
В ЯМР1Н продуктов (7-10) присутствуют: синглет метинового протона в области 4.905.70 м.д., мультиплет метиленовых протонов в области 2.10-2.80 м.д., сигналы протонов амид-ных групп при 7.82-9.73 м.д.
В ЯМР1Н спектрах полукеталей (11, 12) сигналы метиленовых и метиновых протонов проявляются в виде мультиплетов в области 2.57-2.64 м.д. и 6.10-6.26 м.д. соответственно; сигнал полу-кетального гидроксила отмечается при 4.50 м.д.
Также во всех соединениях присутствуют сигналы ароматических протонов в области 6.82-7.72 м.д.
Для соединений (9, 11) синглеты протонов метоксильной группы фиксируются при 3.763.85 м.д. Синглеты протонов карбоксильных групп соединений (11, 12) наблюдаются при 13.05 м.д.
Согласно данным двумерного спектра ШОС 4-(2-Оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[Ь] хиназолин-4-ил)бензойной кислоты (10) отмечены корреляции метинового (5.00 м.д./60.0 м.д.) и метиленовых (2.50 м.д./40.0 м.д.) протонов с соответствующими углеродными атомами, отсутствие же корреляции в области 8.50-13.00 м.д. позволяет предположить, что протоны, имеющие химический сдвиг в этой области, находятся у гетероатомов, что подтверждают предложенные структуры.
Анализ экспериментальных данных показал, что выход и время протекания реакции зависят от условий проведения реакции и характера альдегидов, результаты изучения влияния режима проведения реакции и характера радикала бензальдегидов представлены в таблице.
Зависимость выходов замещенных хиназолинонов от условий протекания реакции
и характера реагентов
№ соединения R X Условия реакций Время, ч Выход, %
7 -H O MW 2 35
S -H S MW 45 55
9 -OCH3 S MW 3 59
1G -COOH O MW 1 85
11 -OCH3 S t° 28 51
12 -COOH O t° 96 62
При проведении реакции в условиях микроволнового излучения время образования продуктов сокращается в десятки раз, что обусловлено быстрым и значительным разогревом реакционной смеси и способностью МВ-излучения активировать молекулы реагентов.
Наибольший выход наблюдается для продуктов конденсации 3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она с 4-формилбензойной кислотой, имеющей электроноакцепторную группу в ароматическом кольце. Это приводит к увеличению частично положительного заряда на атоме углерода карбонильной группы, что облегчает вступление альдегида в реакцию конденсации.
Экспериментальная часть
Контроль за ходом реакций, определение индивидуальности и идентификация полученных соединений осуществлялись методами ТСХ, ИК и ЯМР 1Н, НБОС спектроскопии.
ТСХ анализ проводился на пластинках Silufol UV-254; элюент: гексан - эфир - хлороформ (3:1:1), проявитель - пары йода, УФ -излучение.
Элементный анализ проводился на программно-аппаратном анализаторе Vario Micro Cube.
ИК-спектры записывались на ИК-Фурье-спектрометре ФСМ 1201 в таблетках КВг.
ЯМР 1Н спектры получены на спектрометре Varian 400 при температуре 20-25oC (400 МГц, CDC13, DMSO). Внутренний стандарт - тетра-метилсилан.
Воздействие микроволнового излучения обеспечивалось микроволновым реактором Anton Paar Monowave 300 (методика постоянного температурного режима). Контроль температуры осуществлялся с помощью оптоволоконного температурного сенсора. Мощность 850 Вт.
Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2017. Т. 17, вып. 1
2.3. 4-Фенил-3,4,5,6-тетрагидробензо^] хиназолин-2(Ш)-он (7)
В фарфоровый тигель помещают 0.76 (0.0075 моль) мл бензальдегида (2), 0.45 г (0.0075 моль) мочевины (5) и добавляют 1 мл (0.0075 моль) 3,4-дигидронафталин-1(2#)-она (1). В качестве катализатора используют 10%-ный спиртовой раствор хлористого цинка, нагревают в течение двух часов при воздействии микроволнового излучения. Полученную смесь охлаждают, измельчают, обрабатывают водой, хлороформом, затем фильтруют. Фильтрат выпаривают на воздухе, а затем промывают гексаном. Получают 0.7 г (выход 35%) бледно-жёлтых кристаллов соединения 7. Т. пл. 223-225°С. ИК-спектр в таблетках КБг, см-1:1690 (С=0 «Амид I»), 1650 (N4, С-№ «Амид II»), 1610-1450 (Лг). Данные элементного анализа, %: найдено С:74.35; Н: 6.16; №10.87; вычислено С:74.88; Н: 6.65; №10.52.
2.4. 4-Фенил-3,4,5,6-тетрагидробензо^] хиназолин-2(Ш)-тион (8)
В фарфоровый тигель помещают 0.57 г (0.0075 моль) тиомочевины (6), 0,76 мл (0.005 моль) бензальдегида (2) и 1 мл (0.0075 моль) 3,4-дигидронафталин-1(2#)-она (1). Добавляют несколько капель 10% спиртового раствора 2пСЦ и подвергают микроволновому воздействию. Выделенное вещество промывают водой, затем этанолом. Получают 1,2 г (выход 55%) бледно-жёлтых кристаллов соединения 8. Т. пл. 190-192°С. ИК-спектр в таблетках КБг, см-1: 1280 (№-СБ-№), 1130 (>С=Б), 1630-1440 (Лг). Данные элементного анализа, %: найдено С:73.97; Н: 5.48; №:9.59; вычислено С:73.69; Н: 5.28; №:9.27.
4-(4-Метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-бензо^]хиназолин-2(Ш)-тион (9)
В фарфоровую чашку помещают 1 мл (0.0075 моль) 3,4-дигидронафталин-1(2Я)-она (1), 0.57 г (0.0075 моль) тиомочевины (6), 0.9 мл (0.0075 моль) и-метоксибензальдегида (3) и каталитическое количество 10%-ного спиртового раствора 2пСЦ. Затем смесь подвергают воздействию микроволнового излучения в течение 3 часов. Полученное вещество промывают водой, фильтруют. Фильтрат упаривают на воздухе и обрабатывают гексаном. Получают 1,48 г (выход 59%) жёлтых кристаллов соединения 9. Т. пл. 69-71оС. ИК-спектр в таблетках КБг, см-1: 2900 (Лг-0СН3), 1300 (№-СБ-№), 1050 (>С=Б), 1500-1600 (Лг). Данные элементного анализа, %: найдено С:70.78; Н: 5.63; №:10.04; вычислено С:70.20; Н: 5.83; №:10.53.
4-(2-Оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо^] хиназолин-4-ил) бензойная кислота (10)
В фарфоровый тигель помещают 1 мл (0.0075 моль) тетрагидронафталин-1-она (1), 0.45 г (0.0075 моль) мочевины (5), 1.13 г (7.5 ммоль) и-формилбензойной кислоты (4) и каталитическое количество 10% спиртового раствора 2пСЦ. Затем смесь подвергают воздействию микроволнового излучения в течение 1 часа. Полученное вещество обрабатывают ацетоном, фильтруют. Фильтрат упаривают на воздухе, кристаллы с фильтрата промывают водой, хлороформом. Получают 2.15 г (выход 85%) бледно-жёлтых кристаллов соединения 10. Т. пл. 302-303°С. ИК-спектр в таблетках КБг, см-1: 1691 (С=О алиф.), 1700 (С00Н), 3243 (№Н, С-№ «Амид II»), 3099-3061 (С-Н, Лг), 1609-1453 (Лг). Данные элементного анализа, %: найдено С:71.44; Н: 5.36; №:8.28; вычислено С:71.77; Н: 5.07; №:8.28.
10b-Гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1,4,4a,5,6,10b-гексагидробен-зо[h]хиназолин-2(зH)-тион (11)
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 1 мл (0.0075 моль) 3,4-дигидронафталин-1(2#)-она (1), 0.57 г (0.0075 моль) тиомочевины (6), 0.9 мл (0.0075 моль) и-метоксибензальдегида (3) и 15 мл этанола, добавляют каталитическое количество НС1. Реакционную смесь нагревают 20 часов при температуре кипения. По окончании смесь упаривают на воздухе и промывают-гексаном. Получают 1,32 г (выход 51%) жёлтых кристаллов соединения 11. Т.пл. 163-165°С (с разложением). ИК-спектр в таблетках КБг, см-1: 2880 (Лг-0СН3), 3550 (0Н-своб.), 3300 (№Н), 1280 (№-СБ-№),1130 (>С=Б). Данные элементного анализа, %: найдено: С:65.39; Н: 5.12; №:7.93; вычислено С:65.91; Н: 5.22; №:8.50.
4-(10b-Гидрокси-2-оксо-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[h]хиназолин-4-ил)бензойная-кислота (12)
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 1 мл (0.0075 моль) тетрагидронафталин-1-она (1), 0.45 г (0.0075 моль) мочевины (5), 1.13 г (0.0075 моль) и-формил-бензойной кислоты (4) и 15 мл этанола, добавляют каталитическое количество НС1. Реакционную смесь нагревают 96 часов при температуре кипения. По окончании смесь упаривают на воздухе и промывают этилаце-татом. Получают 1,55 г (выход 62%) бежевых кристаллов соединения 12. Т.пл. 256-259°С (с разложением). ИК-спектр в таблетках КБг, см-1:
1500-1600 (Ar), 1720 (Ar-COO-), 1690 (C=O): 3300 (NH), 2700(0Н-связ.). Данные элементного анализа, %: найдено C:67.44; Н: 4.79; N:8.33; вычислено C:66.90; Н: 4.82; N:8.20.
Благодарности
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 16-03-00730).
Список литературы
1. Jantova S., Stankovsky S., Spirkova K. In vitro antibacterial activity of ten series of substituted quinazolines // Biologia. 2004. Т. 59, № 6. P. 741-752.
2. Ellsworth E. L., Tran P. T., Showalter H. D. 3-amino-quinazolinediones as a new class of antibacterial agents demonstrating excellent antibacterial activity against wild-type and multidrug resistant organisms // J. of Med. Chem. 2006. Т. 49, № 22. P. 6435-6438.
3. German N., MalikM., Rosen D. J., Drlica K., Kerns J. R. Use of gyrase resistance mutants to guide selection of 8-methoxy-quinazoline-2, 4-diones // Antimicrob. Agents And Chemotherapy. 2008. Т. 52, № 11. P. 3915-3921.
4. Dandia A., Singh R., Sarawgi P. Green chemical multi-component one-pot synthesis of fluorinated 2, 3-disubstituted quinazolin-4 (3H)-ones under solventfree conditions and their anti-fungal activity // J. of Fluorine Chem. 2004. Т. 125, № 12. P. 1835-1840.
5. Chen C. H., Davis R. A., Maley F. Thermodynamic stabilization of nucleotide binding to thymidylate synthase by a potent benzoquinazoline folate analogue inhibitor // Biochemistry. 1996. T. 35, № 26. P. 8786-8793.
6. Pendergast W., Johnson J. V., Dickerson S. H., Dev I. K., Duch D. S., Ferone R., Hall W. R., Humphreys J., Kelly J. M., Wilson D. C. Benzoquinazoline inhibitors of thymidylate synthase: enzyme inhibitory activity and cytotoxicity of some 3-amino-and 3-methylbenzo [f] quinazolin-1 (2H)-ones // J. of Med. Chem. 1993. T. 36, № 16. P. 2279-2291.
7. Velpula R., Banothu J., Gali R., Deshineni R., Bavan-tula R. 1-Sulfopyridinium chloride: Green and expeditious ionic liquid for the one-pot synthesis of fused 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones and thiones under solvent-free conditions // Chinese Chem. Lett. 2015. T. 26. P. 309-312.
8. Rahman M., Sarkar A., Ghosh M., Majee A., Hajra A. Catalytic application of task specific ionic liquid on the synthesis of benzoquinazolinone derivatives by a multicomponent reaction // Tetrahedron Lett. 2014. T. 55, № 1. P. 235-239.
9. Mirza-Aghayan M., Moradi A., Bolourtchian M. A. Novel and Efficient One-Pot Method to Biginelli-Like Scaffolds // J. Iran. Chem. Soc. March 2010. Vol. 7, № 1. P. 269-274.
10. Kaur B., KaurR. // Synthesis of fused quinazolinethi-ones and their S-alkyl/aryl derivatives // Arkivoc. 2007. Vol. XV. P. 315-323.
Образец для цитирования:
Иванова А. Л., Чесноков Д. В., Мажукина О. А., Федотова О. В. 3,4-Дигидронафталин-1(2Н)-он в многокомпонентных превращениях с N-нуклеофилами // Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2017. Т. 17, вып. 1. С. 5-9. DOI: 10.18500/1816-9775-2017-17-1-5-9.
Сite this article as:
Ivanova A. L., Chesnokov D. V., Mazhukina O. A., Fedotova O. V. Multicomponent Reaction 3,4-Dihydronaphthalene-1(2H)-one with N-Nucleophiles. Izv. Saratov Univ. (N.S.), Ser. Chemistry. Biology. Ecology, 2017, vol. 17, iss. 1, pp. 5-9 (in Russian). DOI: 10.18500/1816-9775-2017-17-1-5-9.
